Anillos absorbibles/biodegradables compuestos para administración controlada de fármacos.

Un anillo compuesto reforzado con fibras para la liberación controlada de al menos un agente bioactivo que comprende una matriz biocompatible reforzada con fibras absorbibles/biodegradables capaces de proporcionar las propiedades mecánicas necesarias para insertar y mantener dicho anillo en una cavidad corporal durante un período de tiempo deseado.

Anillos absorbibles/biodegradables compuestos para administración controlada de fármacos Campo de la invención La presente invención se refiere a un sistema de anillo compuesto reforzado con fibras para la liberación controlada de uno o más agente (s) bioactivo (s) en las ubicaciones biológicas deseadas, que puede implicar administración intravaginal, intraperitoneal y subcutánea de dicho (s) agente (s) . El sistema de anillo compuesto está diseñado para modular el perfil de liberación del (de los) agente (s) bioactivo (s) así como también la propiedad mecánica del anillo, en parte o de forma total, a través de la degradación controlada de los componentes absorbibles del sistema compuesto.

Estado de la invención En general, el objetivo de la administración del fármaco se ha revisado por parte de MaCulloch y Shalaby [Tailored Polymeric Materials for Controlled Deliver y Systems, ACS Symposium Series, Vol. 709 (1998) ]. Parte de esta revisión pertenece al objetivo específico de administración intravaginal que se ha comentado en un capítulo separado (Capítulo 2) y los extractos de la misma se encuentran incluidos en el estado de la información sobre la eficacia clínica y los atributos de administración intravaginal de fármacos que se citan a continuación.

En los últimos años, una variedad de cuestiones relacionadas con la salud femenina han suscitado un interésconsiderable. Áreas de interés particular incluyen obstetricia, aborto provocado, anticoncepción, infertilidad, infecciones de transmisión sexual y cáncer del aparato reproductor. En las mujeres pos-menopaúsicas, se ha comprobado que la reducción de estrógenos endógenos afecta en gran medida a los sistemas óseo y urogenital inferior. De manera concurrente, se ha desarrollado un número de estrategias terapéuticas para mejorar el tratamiento en estas áreas respectivas. Aunque las rutas oral, intravenosa y trasdérmica de administración de fármacos se han usado ampliamente, se ha estudiado la administración intravaginal de fármacos en mucha menor medida. De manera interesante, existen muchos ejemplos en los cuales la administración intravaginal de fármacos puede resultar ideal. Por ejemplo, se postula que se puede lograr de manera más eficaz una especificidad de fármaco para el aparato reproductor a través de la administración intravaginal. De este modo, se pueden conseguir niveles elevados con una fracción de la dosis oral o parenteral. Una ventaja secundaria sería mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente en términos de frecuencia de dosificación y/o efectos secundarios sistémicos. Debido a la anatomía, se produce la derivación del metabolismo hepático de primer paso, lo cual se podría utilizar para mejorar la biodisponibilidad relativa de determinados agentes.

Se puede utilizar la administración intravaginal para efectos tópicos, locales o sistémicos. Se ha usado la administración tópica en el tratamiento de infecciones bacterianas o fúngicas, vaginitis atrófica y neoplasia intraepitelial vaginal. En términos de terapia local, se ha usado la administración de fármacos por vía vaginal para tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo, inducción al parto, abortos médicos e infertilidad. La ventaja de esta ruta es el gran área superficial para la absorción del fármaco y la facilidad de administración.

Las tendencias actuales en la administración de fármacos por vía intravaginal se comentan a continuación e incluyen (1) inducción al parto; (2) terapia de sustitución de hormonas; (3) anticoncepción; (4) infertilidad; (5) enfermedades infecciosas; y (6) oncología ginecológica.

Inducción al parto: el parto espontáneo implica una secuencia de episodios que incluyen reblandecimiento o maduración y desaparición del cuello uterino. La inducción al parto viene indicada cuando existe evidencia de preeclampsia, diabetes, enfermedad cardíaca o insuficiencia fetal-placental. El parto prolongado en el contexto de un cuello uterino desfavorable puede aumentar la probabilidad de diversas complicaciones para la madre y para el feto tales como infecciones, sufrimiento/fallecimiento del feto, necesidad de intervención quirúrgica y hemorragia posparto. Con frecuencia, se pone en práctica la intervención farmacológica en un esfuerzo por "madurar" el cuello uterino con el fin de facilitar el parto vaginal. Numerosos estudios fechados antes de los años 70 han documentado el uso satisfactorio de las prostaglandinas para la inducción del parto por medio de vías de administración intrauterinas o intravaginales. En los últimos años, se ha usado dinoprostona (una prostaglandina sintética E2) para la maduración del cuello uterino por medido de administración vaginal. Los esfuerzos preliminares usaron formulaciones basadas en éster de glicerol para administrar dinoprostona. Actualmente, se han formulado materiales basados en metilcelulosa e hidrogeles basados en poli (óxido de etileno) para la maduración del cuello uterino. Los problemas preliminares sobre estos dispositivos estaban relacionados con la evacuación de la dosis y la facilidad de eliminación. Aunque es difícil evitar una liberación repentina del fármaco en la fase preliminar, los signos y síntomas de toxicidad resultan menos significativos con los dispositivos actuales. El éxito de este sistema tiene que ver en gran medida con la incorporación del fármaco al interior de sistemas de administración de hidrogel en los cuales la liberación está controlada por medio de hinchamiento y resulta más predecible. En términos de recuperación, se incorpora Cervidil® (un hidrogel basado en poli (óxido de etileno) uretano) dentro de un poliéster puro que se puede usar para retirar el dispositivo en caso de aparecer signos o síntomas de hiperestimulación. De este modo, cabe esperar que los sistemas de administración futuros para la inducción del parto utilicen agentes más nuevos y/o sistemas poliméricos. Aunque se ha dedicado un interés considerable a la inducción del parto, se puede mencionar que otras áreas de la obstetricia pueden aprovechar las sustancias terapéuticas intravaginales. Esto incluye la gestión del parto prematuro con agentes tocolíticos intravaginales o por medio de la administración de antibióticos en el contexto de la ruptura prematura de membranas para prolongar el tiempo de gestación intrauterino. La prolongación del parto en el período latente de la etapa I puede ser otra fase del parto que se puede beneficiar de las sustancias terapéuticas intravaginales.

Terapia de Sustitución de Hormonas - La terapia de sustitución de hormonas posmenopáusica (HRT) ha acaparado considerable atención en los últimos años. El cambio drástico aparte de su uso en la prevención primaria y secundaria de osteoporosis y riesgo elevado de problemas cardiovasculares y hematológicos se ha atribuido a una terapia de combinación de estrógenos y progesterona. No obstante, todavía se usa la terapia individual de estrógenos para el tratamiento de la atrofia vaginal y urogenital y el alivio de los sofocos. Se puede conseguir la terapia de sustitución de hormonas por medio de muchas rutas de administración. Las más comunes de ellas son la administración oral y transdérmica. Las cremas de estrógenos vaginales han existido durante muchos años. Aunque se logran niveles sistémicos, las administraciones diarias combinadas con las cuestiones de cumplimiento terapéutico del paciente hacen de esto un enfoque deseable para la sustitución de estrógenos. En respuesta, se han desarrollado los anillos vaginales de liberación de estrógenos para proporcionar una liberación de fármaco prolongada de manera similar a la administración transdérmica. Los investigadores preliminares dispersaron estradiol de forma homogénea en anillos vaginales de polisiloxano para este fin. Estos sistemas de administración fueron capaces de mantener niveles de estradiol que variaron de 109 pg/ml a 150 pg/ml durante 3 meses en voluntarios postmenopáusicos. También se pudieron ajustar los niveles de suero en base a la dosis de carga de estradiol y el área superficial del dispositivo. Posteriormente, se diseñaron Estring® y otros dispositivos similares con un núcleo interno o depósito de estradiol y una cubierta externa de polisiloxano para la liberación controlada por difusión; y se han logrado niveles de suero estables durante hasta 3 meses para el tratamiento de la atrofia vaginal y urogenital.

Anticoncepción: el desarrollo de nuevas modalidades anticonceptivas hormonales ha constituido un esfuerzo continuo durante cuarenta años. Se han usado ampliamente los anticonceptivos orales, inyectables e implantables con eficacia excepcional. Inicialmente, se investigó la anticoncepción hormonal vaginal usando medroxiprogesterona. Se dispersó de forma... [Seguir leyendo]

1. Un anillo compuesto reforzado con fibras para la liberación controlada de al menos un agente bioactivo que comprende una matriz biocompatible reforzada con fibras absorbibles/biodegradables capaces de proporcionar las propiedades mecánicas necesarias para insertar y mantener dicho anillo en una cavidad corporal durante un período de tiempo deseado.

2. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que las fibras de refuerzo absorbibles/biodegradables se forman a partir de un monómero cíclico seleccionado entre el grupo que consiste en glicólido, l-lactida, ε-caprolactona, p-dioxanona y carbonato de trimetileno.

3. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que tanto las fibras de refuerzo como la matriz son absorbibles/biodegradables.

4. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que las fibras de refuerzo son absorbibles/biodegradables y la matriz no es absorbible/no biodegradable.

5. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 3, caracterizado por que las fibras están en forma de una estructura configurada circularmente, con bucles laterales que sobresalen, o hilo de multifilamento o monofilamento y en que la matriz comprende un polímero absorbible/biodegradable que comprende uniones de éster.

6. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 5, caracterizado por que la matriz comprende un polímero absorbible/biodegradable que comprende uniones de éster y uretano.

7. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 4, caracterizado por que la matriz no absorbible comprende un polímero de metacrilato procedente de al menos un monómero de metacrilato de alquilo.

8. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 7, caracterizado por que el polímero de metacrilato procede de al menos un monómero de metacrilato de alquilo y N-vinil pirrolidona.

9. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que las fibras de refuerzo son absorbibles/biodegradables y la matriz comprende componentes absorbibles y no absorbibles.

10. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 9, caracterizado por que componente no absorbible de la matriz comprende polidimetilsiloxano y el componente absorbible/biodegradable de la matriz comprende cadenas poliméricas con uniones éster o éster-uretano.

11. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 9, caracterizado por que componente no absorbible de la matriz comprende cadenas procedentes de metacrilato.

12. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, que además comprende un excipiente soluble en agua para coadyuvar en la liberación del agente bioactivo.

13. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, que además comprende un aditivo retardador para ralentizar la liberación del agente bioactivo.

14. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, que además comprende un revestimiento externo polimérico absorbible para modular la liberación de al menos un agente bioactivo.

15. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, que además comprende un revestimiento bioadhesivo.

16. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la matriz es microporosa.

17. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, en que la matriz comprende ciclodextrina o una derivado de ciclodextrina.

18. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo comprende un agente anticonceptivo seleccionado entre el grupo que consiste en agentes espermiostáticos, agentes espermicidas, agentes hormonales, modificadores de viscosidad capaces de aumentar la viscosidad de la mucosa vaginal.

19. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo tiene propiedades anticonceptivas.

20. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo tiene propiedades de inducción del parto.

21. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo es para la prevención intravaginal y transvaginal o el tratamiento de una infección seleccionada entre infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones víricas e infecciones parasíticas.

22. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo es para el tratamiento de cáncer de cuello uterino o cáncer de ovarios.

23. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo proporciona una terapia de sustitución de hormonas.

24. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo coadyuva para lograr anticoncepción.

25. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo proporciona tratamiento para la infertilidad.

26. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo proporciona tratamiento para enfermedades infecciosas.

27. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo proporciona tratamiento en cáncer ginecológico.

28. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre el grupo que consiste en fármacos antifertilidad, testosterona, precursores de testosterona, agentes espermicidas, inmovilizadores de esperma y bisfosfonato.

29. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antiprogestínicos, agentes anestésicos, agentes analgésicos, agentes anti-inflamatorios, agentes antimicrobianos, agentes antivíricos y agentes antisicóticos.

30. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la vagina y en que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre el grupo que consiste en anticuerpos monoclonales, vacunas recombinantes inmunomoduladoras y factores de crecimiento hematopoyéticos.

31. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que la cavidad corporal comprende la cavidad peritoneal y en que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre el grupo que consiste en agentes anestésicos, agentes analgésicos, agentes anti-inflamatorios, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivíricos, agentes antisicóticos, agentes antiadhesión y agentes antineoplásicos.

32. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1, caracterizado por que al menos un agente bioactivo es de solubilidad modulada en la matriz polimérica.

33. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 32, caracterizado por que al menos un agente bioactivo es un conjugado iónico de un fármaco antimicrobiano básico, comprendiendo el conjugado un componente ácido y un componente básico que comprende el fármaco antimicrobiano, teniendo el conjugado una solubilidad menor en la matriz polimérica que el fármaco antimicrobiano.

34. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 33, caracterizado por que el fármaco básico está seleccionado entre el grupo que consiste en metronidazol y miconazol.

35. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 34, caracterizado por que el componente ácido del conjugado está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido pamoico, pamoato monosódico, ácido naftoico y ácido dimetil naftoico.

36. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1 como componente de una prótesis ortopédica.

37. Un anillo compuesto reforzado con fibras como en la reivindicación 1 como componente de un dispositivo subcutáneo.