Agomelatina y composiciones farmacéuticas de la misma.

Un cristal de agomelatina, caracterizado porque su patrón de difracción de rayos X en polvo en 2θ

usando radiación Cu-Kθ tiene picos de difracción característicos a 12,84, 13,84, 16,14, 18,56, 19,12, 20,86, 21,20, 23,84, el patrón de absorción IR del mismo tiene picos de absorción característicos a 3234, 3060, 2940, 1638, 1511, 1436, 1249, 1215, 1184, 1032, 908, 828, 755, 588 cm-1, y la DSC muestra una transición endotérmica a 97,6 ºC.

Agomelatina y composiciones farmacïuticas de la misma Campo de la invenciïn La presente invenciïn pertenece al campo de la sïntesis quïmica de fïrmacos. Y la presente invenciïn se refiere al cristal de agomelatina y al procedimiento de preparaciïn del mismo, asï como al uso del cristal de agomelatina como ingrediente activo en la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento de la depresiïn.

Antecedentes de la invenciïn Con el desarrollo de la economïa social, la aceleraciïn del ritmo de vida y el incremento del impacto emocional, la incidencia de la depresiïn se ha incrementado aïo tras aïo. La depresiïn, que es un tipo principal de los trastornos del estado de ïnimo, es un sïndrome caracterizado por un estado de ïnimo depresivo duradero y significativo. Sus sïntomas principales son el estado de ïnimo depresivo, disminuciïn del interïs, pesimismo, retraso al pensar, ausencia de iniciativa, autoinculpaciïn del pecado, mala alimentaciïn y falta de sueïo, preocupaciïn por padecer diversas enfermedades, sensaciïn de mïltiples molestias, y en casos graves se pueden producir pensamientos y comportamientos suicidas. Clïnicamente, el tratamiento de depresiïn se basa principalmente en medicamentos occidentales, sin embargo, todos tienen grados variables de efectos secundarios y dependencia, aunque son eficaces hasta cierto punto.

La agomelatina es el primer y el ïnico agonista de receptores de melatonina 1, 2 (MT1 MT2) desarrollado por Servier (France) , y tambiïn es un antagonista de receptores de serotonina 2c (5HT2c) . Se usa principalmente para el tratamiento del inicio de la depresiïn. El ïnico mecanismo de la agomelatina es completamente diferente de los antidepresivos que se usan ampliamente en la actualidad, tales como el inhibidor selectivo de la recaptaciïn de serotonina (SSRI) y el inhibidor de la recaptaciïn de serotonina-noradrenalina (SNRI) : Los antidepresivos SSRI y SNRI logran sus efectos antidepresivos por medio del incremento de la concentraciïn de serotonina, pero tambiïn conlleva varios efectos secundarios, tales como cambios de peso, disfunciïn sexual, sïndrome de abstinencia y similares. La estructura molecular de la agomelatina se une directamente al receptor de serotonina 2c (5HT2c) en la membrana postsinïptica neuronal para ejercer su eficacia antidepresiva sin incrementar la concentraciïn de serotonina en la hendidura sinïptica. Este mecanismo ïnico hace que la agomelatina ejerza una eficacia antidepresiva de forma rïpida y eficaz ademïs de evitar los efectos secundarios del fïrmaco en un grado mïximo.

Otro objetivo ïnico de la agomelatina implica el receptor de melatonina. Los receptores MT1 y MT2 estïn distribuidos densamente sobre el nïcleo supraquiasmïtico humano, que estï a cargo del ritmo del sueïo humano. La agomelatina es un agonista de los receptores MT1 y MT2. Por medio de su efecto agonista sobre los receptores MT1 y MT2, se mejorarïa mucho la calidad del sueïo, y se mejorarïa el estado de vigilia de los pacientes durante el dïa. Existe una relaciïn mutuamente causal entre la calidad del sueïo y el resultado de la depresiïn. Se informa de que existen problemas de trastornos del sueïo en un 80 % de los pacientes con depresiïn. La mejora de la calidad del sueïo promueve directamente la mejora de los estados clïnicos generales de los pacientes con depresiïn. Un gran nïmero de estudios clïnicos han confirmado que la agomelatina tiene eficacias ideales a corto y largo plazo. Se logra rïpidamente la eficacia y se reduce significativamente las tasas de recidiva y agravamiento en pacientes con depresiïn, y la seguridad es significativamente mejor que la de los fïrmacos SSRI y SNRI. Ademïs, mejora significativamente la calidad del sueïo de los pacientes y el estado de vigilia durante el dïa ademïs de aliviar el sïntoma fundamental de la depresiïn. No cabe duda de que la creaciïn de agomelatina aporta una nueva opciïn en el tratamiento de la depresiïn para doctores y pacientes.

El nombre quïmico de la agomelatina es N-[2- (7-metoxi-1-naftil) -etil]acetamida con la siguiente fïrmula estructural:

Se ha informado de la agomelatina en varios documentos. Por ejemplo, la agomelatina, la preparaciïn y el uso terapïutico de la misma, se describen en la memoria descriptiva de la patente europea EP0447285. Un nuevo procedimiento sintïtico, una nueva forma cristalina de la agomelatina y la composiciïn farmacïutica de la misma se describen en la patente china CN1680284. Una nueva forma cristalina VI de la agomelatina, el procedimiento de preparaciïn de la misma y la composiciïn farmacïutica que contiene la misma se describen en la solicitud n.ï 200810174918, 2. Otra ruta sintïtica de la agomelatina se describe en el documento EP0447285; J.M.C, 1994, 37, 3231-3239.

Como es bien conocido, los compuestos pueden estar presentes en dos o mïs estados cristalinos, lo que es una propiedad natural de una sustancia. Las molïculas que tienen la misma estructura se cristalizan en diferentes formas sïlidas que son conocidas como policristalina homogïnea. Los diferentes tipos de cristales tienen diferentes energïas de latencia, por tanto presentan propiedades fïsicas de pureza excelente y son muy reproducibles. Aprovechando un procedimiento de preparaciïn diferente, la presente invenciïn obtuvo un cristal de agomelatina novedoso que es diferente de los informados en la tïcnica anterior, y la presente invenciïn se completa obteniendo los espectros de difracciïn en polvo de rayos X.

Las formas cristalinas de la agomelatina se describen en los documentos EP 2 319827, US 5.194.614 y en Tinant, Acta Cr y st. (1994) , C50 907-910.

Sumario de la invenciïn Un objetivo de la presente invenciïn es proporcionar un cristal de agomelatina, que es de buena calidad y reproducibilidad. La pureza del mismo puede ser de mïs de un 99 % en el procedimiento de normalizaciïn usando HPLC.

Otro objetivo de la presente invenciïn es proporcionar un procedimiento de preparaciïn del cristal de agomelatina.

Otro objetivo de la presente invenciïn es proporcionar una composiciïn farmacïutica que contiene el cristal de agomelatina.

Otro objetivo de la presente invenciïn es proporcionar el uso de la composiciïn de cristal de agomelatina en la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento de la depresiïn. Para lograr los objetivos mencionados anteriormente, la presente invenciïn proporciona las siguientes soluciones tïcnicas:

Se proporciona un cristal de agomelatina, que estï caracterizado por un patrïn de difracciïn en polvo de rayos X en 2θ usando radiaciïn Cu-Kα como se muestra en la figura 1. El patrïn de absorciïn IR del mismo presenta picos de absorciïn caracterïsticos a aproximadamente 3234, 3060, 2940, 1638, 1511, 1436, 1249, 1215, 1184, 1032, 908, 828, 755, 588 cm-1, y la DSC muestra una transiciïn endotïrmica a 97, 6 ïC.

El cristal de agomelatina de acuerdo con la presente invenciïn estï caracterizado por picos de difracciïn tïpicamente caracterïsticos a 12, 84, 13, 84, 16, 14, 18, 56, 19, 12, 20, 86, 21, 20, 23, 84 en el patrïn de difracciïn en polvo de rayos X en 2θ usando radiaciïn Cu-Kα.

El procedimiento de preparaciïn del cristal de agomelatina de acuerdo con la presente invenciïn es como sigue: la agomelatina en bruto se disuelve en DMF, se filtra y el filtrado se vierte en agua destilada con agitaciïn rïpida y se mantiene durante 15-45 min. Se filtra y se seca a vacïo para obtener el cristal de agomelatina siendo el contenido de mïs de un 99 %. Por ejemplo, se aïade una determinada cantidad de agomelatina en bruto en DMF para formar una soluciïn en DMF, se filtra y el filtrado se vierte en agua destilada con agitaciïn rïpida y se mantiene durante 15-45 min. Se filtra y se seca a vacïo para obtener el cristal de agomelatina siendo el contenido de mïs de un 99 %.

Debe entenderse por el experto en la tïcnica que la adiciïn de agomelatina en bruto en DMF se lleva a cabo, en general, a temperatura ambiente. En algunos casos, sin embargo, se puede elevar apropiadamente la temperatura si se requiere, siempre que la agomelatina en bruto se pueda disolver completamente. En general, el secado a vacïo se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada apropiadamente segïn se requiera para retirar agua con el propïsito de garantizar que el contenido en cristal de agomelatina sea mayor de un 99 %. No se plantea ningïn requisito particular de acuerdo con la presente invenciïn en tïrminos de tiempo para el secado a vacïo, lo que se puede ajustar de acuerdo con los resultados medidos del contenido en cristal de agomelatina, y normalmente es de 5-10 h.

No existe un requisito especial para el volumen de DMF, siempre... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de agomelatina, caracterizado porque su patrïn de difracciïn de rayos X en polvo en 2θ usando radiaciïn Cu-Kα tiene picos de difracciïn caracterïsticos a 12, 84, 13, 84, 16, 14, 18, 56, 19, 12, 20, 86, 21, 20, 23, 84, el patrïn de absorciïn IR del mismo tiene picos de absorciïn caracterïsticos a 3234, 3060, 2940, 1638, 1511,

1436, 1249, 1215, 1184, 1032, 908, 828, 755, 588 cm-1, y la DSC muestra una transiciïn endotïrmica a 97, 6 ïC.

2. Un procedimiento para la preparaciïn de cristal de agomelatina de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que estï caracterizado por: se disuelve la agomelatina en bruto en DMF, se filtra y se vierte el filtrado en agua destilada con agitaciïn rïpida y se mantiene durante 15-45 min, posteriormente se filtra la soluciïn y se seca.

3. El procedimiento de preparaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, en el que la proporciïn en peso de dicho 10 filtrado con respecto al agua destilada es de 1:20-50.

4. Una composiciïn farmacïutica, que contiene una cantidad terapïuticamente eficaz de cristal de agomelatina como se define en la reivindicaciïn 1, y uno o mïs vehïculos farmacïuticamente aceptables.

5. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 4, en la que dicha composiciïn es una formulaciïn oral.

6. El cristal de agomelatina como se define en la reivindicaciïn 1 para el tratamiento de la depresiïn.

Figura 1

Figura 1a

Figura 2

Figura 3