Procedimiento para la preparación de 2-isoxazolinas 5,5-disustituidas.

Procedimiento para la preparación de 2-isoxazolinas 5,5-disustituidas de fórmula (I),

**Fórmula**

en la que

R1, R2 significan independientemente entre sí respectivamente alquilo 5 C1-C6 o halogenoalquilo C1-C4; o R1 y R2 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5, que puede estar sustituida de una a cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o que puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno dado el caso alquil (C1-C4)-sustituido;

caracterizado porque se hace reaccionar una oxima de fórmula (II)**Fórmula**

en la que

R3, R4 significan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C4, hidroxiimino-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo C1-C4 o fenil-alquenilo C2-C4, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo una o varias veces con alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, di-alquilamino C1-C4, halógeno, hidroxilo o nitro; o R3 y R4 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5;

con un compuesto carbonílico de fórmula (III),

en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente;

en presencia de un catalizador ácido o de un catalizador ácido-base y dado el caso en presencia de un disolvente orgánico.

Procedimiento para la preparación de 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas de fórmula (I) ,

en la que R1, R2 significan independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o halogenoalquilo C1-C4; o R1 y R2 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5, que puede estar sustituida de una a cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o que puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno dado el caso alquil (C1-C4) sustituido.

Las 2-isoxazolinas se preparan normalmente por cicloadición 1, 3-dipolar de óxidos de nitrilo a alquenos (1) o la reacción de cetonas !, ∀-insaturadas con hidroxilaminas (2) (Lang, S. A.; Lin, Y. I. en Comprehensive Heterocyclic Chemistr y , Vol.6, Katritzky, A. R.: Rees, C. W., Eds.; Pergamon: Oxford, 1984, 88-98) . En el método (1) ha resultado ser desventajosa la tendencia de los óxidos de nitrilo a la dimerización. La estrategia de síntesis (2) da como resultado con frecuencia mezclas de productos.

Un método adicional para la preparación de 2-isoxazolinas es la transposición intramolecular de O-propargilhidroxilaminas que, sin embargo, supone una síntesis costosa del compuesto de partida (Synlett 2006 (3) , 463) .

La ciclación de ∀-halógeno-cetonoximas supone así mismo la construcción del material inicial mediante síntesis de varias etapas y ha encontrado sólo aplicación aislada (J. Org. Chem. 1970 (35) , 2065) .

Especialmente, la síntesis de 2-isoxazolinas 3-no sustituidas de acuerdo con el método (1) se configura con dificultad, dado que el ácido fulmínico necesario para la cicloadición es estable sólo a temperaturas muy bajas y polimeriza ligeramente. No se logra la activación de nitrometano con isocianatos para la generación del óxido de nitrilo (Chem. Ber. 106 (1973) , 3291) , y la activación de nitrometano con cloruro de trimetilsililo proporciona, en los pocos ejemplos publicados, sólo rendimientos moderados (J. Org. Chem. 66 (2001) , 2296 y Tetrahedron 39 (1983) , 2247) .

No se conoce la reacción directa de aldehídos !, ∀-insaturados con hidroxilaminas para dar 2-isoxazolinas de acuerdo con el método (2) . Una alternativa de dos etapas consiste en la adición de N-hidroxiurea a aldehídos !, ∀-insaturados en disolución acuosa-metanólica, seguida por la eliminación ácida de ácido carbámico para dar 2-isoxazolinas (Tetrahedron Lett. 28 (1975) , 2337, Bull. Soc. Chim. 5-6 Pt.2 (1979) , 281) .

Como reacción de una etapa está publicada la reacción de aldehídos !, ∀-insaturados con oximas bajo la acción de un ácido o una combinación de ácido y una base que contiene nitrógeno para dar 2-isoxazolinas 5-monosustituidas (Synlett 2008 (6) , 827) , sin embargo, con un bajo rendimiento espacio-tiempo y exclusivamente para aldehídos ∀monosustituidos. El fracaso de la adición de oximas a aldehídos !-ramificados, !, ∀-insaturados sugiere para esta reacción la importancia de factores estéricos.

La adición de Michael análoga de alcoholes a aldehídos !, ∀-insaturados con organocatálisis muestra una fuerte dependencia del rendimiento de la exigencia estérica del sustrato en posición ∀, dando como resultado sustituyentes grandes los rendimientos más bajos (Tetrahedron Let. 47 (2006) 3039-3041) . También la adición catalizada con ácido de alcoholes a cetonas !, ∀-insaturadas da como resultado, en el caso de enonas terminales o ∀monosustituidas, rendimientos satisfactorios. (Org. Lett., Vol.5, No. 12, 2141-44) .

La preparación de 2-isoxazolinas se describe además en Pohjakallio y col. (Chem. Eur. J 2009 (15) , 3960) , documentos EP 1 203 768 A1, EP 1 364 946 A1 y WO2008/000469.

Las 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas de fórmula (I) son productos intermedios importantes para la preparación de principios activos agroquímicos y farmacéuticos.

Por consiguiente, era objetivo de la presente invención la provisión de un procedimiento económico, rentable y seguro, adecuado para la aplicación a escala industrial, para la preparación de 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas de fórmula (I) .

Sorprendentemente se descubrió que las 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas de fórmula (I) se obtienen en un procedimiento de una etapa con muy buen rendimiento a partir de aldehídos ∀-disustituidos, en la que R1, R2 significan independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o halogenoalquilo C1-C4; o R1 y R2 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5, que puede estar sustituida de una a cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o que puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno dado el caso alquil (C1-C4) sustituido;

caracterizado porque se hace reaccionar una oxima de fórmula (II)

en la que R3, R4 significan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C4, hidroxiimino-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo C1-C4 o fenil-alquenilo C2-C4, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo una o varias veces con alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, di-alquilamino C1-C4, halógeno, hidroxilo o nitro; o R3 y R4 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5;

con un compuesto carbonílico de fórmula (III) ,

en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente; en presencia de un catalizador ácido o de un catalizador ácido-base y dado el caso en presencia de un disolvente orgánico.

Por lo tanto, es objeto de la presente solicitud el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas de fórmula (I) .

Las 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas son productos intermedios en un procedimiento para la preparación de herbicidas de oxazol de fórmula (IV) ,

teniendo las variables los siguientes significados:

n 0, 1 o 2; X1, X2, X3, X4 respectivamente independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro; e Y fenilo, heteroarilo de 6 miembros con uno a tres átomos de nitrógeno o heteroarilo de 5

miembros con uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre,

pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo respectivamente con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halogenoalquilo C1-C4, carboxi-alquilo C1-C4, sulfonil-alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C8, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, alqueniloxilo C2-C6, alquiniloxilo C2-C6 y alquilcarboniloxilo C1-C4; y

R1, R2 independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o halogenoalquilo C1-C4; o R1 y R2 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5, que puede estar sustituida de una a cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o que puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno dado el

caso alquil (C1-C4) -sustituido.

Los herbicidas de oxazol de fórmula (IV) se conocen por los documentos WO 02/062770 y WO 01/012613.

Otras formas de realización de la presente invención se desprenden de las reivindicaciones, la descripción y los ejemplos. Se entiende que las características mencionadas anteriormente y las que se explicarán a continuación del objeto de acuerdo con la invención no sólo pueden emplearse en la combinación indicada en cada caso, sino también en otras combinaciones, sin abandonar el contexto de la invención.

Las partes de molécula mencionadas para los sustituyentes representan conceptos genéricos para las enumeraciones individuales de los miembros de los grupos individuales. Las cadenas de hidrocarburo pueden ser de cadena lineal o ramificadas. Siempre que no se indique lo contrario, los sustituyentes halogenados portan preferentemente de uno a cinco átomos de halógeno iguales o distintos.

El significado de halógeno representa en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro.

Así mismo, significan por ejemplo:

alquilo o las partes de alquilo de carboxialquilo, sulfonilalquilo, fenilalquilo, aril-alquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, hidroxiiminoalquilo, alquilamino, alquilcarboniloxilo, alquilsililo y alquilsililoxilo significan un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1dimetil-etilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 2-isoxazolinas 5, 5-disustituidas de fórmula (I) ,

en la que R1, R2 significan independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o halogenoalquilo C1-C4; o R1 y R2 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5, que puede estar sustituida de una a cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o que puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno dado el caso alquil (C1-C4) -sustituido; caracterizado porque se hace reaccionar una oxima de fórmula (II)

en la que R3, R4 significan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C4, hidroxiimino-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo C1-C4 o fenil-alquenilo C2-C4, pudiendo estar sustituidos los anillos de fenilo una o varias veces con alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, di-alquilamino C1-C4, halógeno, hidroxilo o nitro; o R3 y R4 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5; con un compuesto carbonílico de fórmula (III) ,

en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente; en presencia de un catalizador ácido o de un catalizador ácido-base y dado el caso en presencia de un disolvente orgánico.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 significa alquilo C1-C6 o halogenoalquilo C1-C4; R2 significa alquilo C1-C6 o halogenoalquilo C1-C4; R3 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C4, hidroxiimino-alquilo C1-C4; y R4 significa alquilo C1-C6; o R3 y R4 forman una cadena de alcanodiílo C2-C5.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 y R2 significan en cada caso metilo.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 y R4 significan respectivamente independientemente entre sí metilo o etilo.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción de los compuestos de fórmula (II) y (III) se inicia con menos del 80 % en peso de disolvente orgánico en la mezcla de reacción.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción de los compuestos de fórmula (II) y (III) se inicia sin adición de un disolvente orgánico en la mezcla de reacción.

7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como catalizador se utiliza un catalizador ácido.

8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como catalizador se utiliza un catalizador ácido-base.

9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la relación molar del compuesto de fórmula (II) con respecto al catalizador se encuentra por debajo de 1:0, 1.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la relación molar del compuesto de fórmula (II) con respecto al catalizador se encuentra por debajo de 1: 0, 02.