Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados y productos intermedios de magnesio requeridos.

Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol,

representado por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula**

en la que

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono,

R3, R4 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno, R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono,

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono,

R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, y

R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 4 átomos de carbono,

en el que

30 a) el 1-benzil-3-hidroximetil-1H-indazol representado por la fórmula (II) siguiente:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/060941.

Solicitante: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE AMELIA, 70 00181 ROMA ITALIA.

Inventor/es: IACOANGELI, TOMMASO, FURLOTTI,GUIDO, CARACCIOLO TORCHIAROLO,GIULIANO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D231/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
  • C07F3/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 3/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 2 o 12 del sistema periódico. › Compuestos de magnesio.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados y productos intermedios de magnesio requeridos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol.

En particular, la presente invención se refiere al procedimiento para la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H- indazol, según la siguiente fórmula (II), al 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol según la siguiente fórmula (I).

La patente europea EP-B- 382 276 describe algunos derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol de fórmula (A) con actividad analgésica:

**(Ver fórmula)**

en el que

R y R, que pueden ser iguales o diferentes, son H o un alquilo C1.5, y R" es H o un alquilo C1-4,

posiblemente en forma de sal con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable cuando R" es H.

Además, la patente europea EP-B- 51 748 describe además la utilización de los mismos derivados para la preparación de una composición farmacéutica activa en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias.

Además, el documento EP-B1- 858 337 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A), en el que R = R = CH3, y R" = H, y un inmunodepresor.

La patente europea EP-B-1 5 332 describe la utilización de los mismos derivados para preparar una composición farmacéutica activa en el tratamiento de afecciones derivadas de la producción de MCP-1.

Finalmente, la solicitud de patente internacional WO 28/61671 describe la utilización de un compuesto de fórmula (A) para reducir la concentración en sangre de triglicéridos, colesterol y glucosa.

En la patente EP-B- 382 276, mencionada anteriormente, se describen diversos procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (A).

Los procedimientos descritos en la patente EP-B- 382 276 presentan como punto esencial la preparación de 1- bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, a partir del cual se pueden obtener los compuestos de fórmula (A) a través de tres rutas de reacción diferentes.

La primera ruta de reacción consiste en la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol en el correspondiente alcoholato, que a continuación se hace reaccionar con X-CRR-COOR", donde X es un grupo saliente que se selecciona de entre el grupo que comprende halógenos, ar¡leno-SC>2-- o alqu¡leno-SC>2--, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A).

La segunda ruta de reacción consiste en la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol en el correspondiente derivado de 3-halogenometilo, que a continuación se hace reaccionar con un alcoholato de fórmula MeO-CRR- COOR", donde Me es un metal alcalino, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A).

La tercera ruta de reacción consiste en la reacción de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol con cloroformo y una cetona de fórmula =CRR en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de sodio, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A), donde R" es hidrógeno.

La preparación del producto intermedio clave 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol mediante los procedimientos

descritos en la patente EP-B- 382 276 se lleva a cabo reduciendo el ácido 3-carboxílico correspondiente con un agente reductor adecuado, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio (LiAIH4).

Breve descripción de la invención

El presente solicitante ha Identificado una serie de desventajas en los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica y descritos en la patente EP-B- 382 276, mencionada anteriormente.

En primer lugar, el ácido 1-bencil-1(H)-indazol-3-carboxílico no es un producto que se pueda obtener fácilmente en el mercado y es bastante caro. En particular, existen pocos proveedores y las rutas de síntesis descritas en la bibliografía describen la bencilación del correspondiente ácido 1(H)-indazol-3-carboxílico, que también es caro y difícil de obtener. En segundo lugar, la reducción del ácido 1-bencil-1(H)-indazol-3-carboxílico para obtener 1-bencil- 3-hidroximetil-1 H-indazol tiene lugar con altos factores de dilución.

Por otro lado, la segunda ruta de reacción describe la utilización de cloruro de tionilo para convertir el 1-bencil-3- hidroximetil-1 H-indazol en el correspondiente derivado 3-clorometílico. La utilización de cloruro de tionilo, una sustancia altamente tóxica, plantea considerables problemas de seguridad y manejo en los procesos industriales.

Por último, la tercera ruta de reacción (reacción de Bargellini) ha demostrado desventajas a escala industrial, con rendimientos bajos (menos del 5%), producción de monóxido de carbono, un gas tóxico e inflamable, y generación de fenómenos exotérmicos significativos, difíciles de manejar a escala industrial (Davis et al, Synthesis, 12, (24), 1959-1962). Por otro lado, la reacción de Bargellini se aplica mejor a la síntesis de éteres a partir de fenoles y no de alcoholes alifáticos (patente US n° 3.262.85; Cvetovich et al, J. Org. Chem., (25), 7, 856-8563).

En consecuencia, el presente solicitante ha abordado el problema de desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, con el fin de obtener compuestos de fórmula (A), que sea capaz de superar las desventajas mencionadas anteriormente. En particular, el presente solicitante ha extendido el problema a la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazoles que presentan la siguiente fórmula (II).

**(Ver fórmula)**

(H)

con el fin de obtener unos compuestos con la siguiente fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que los sustituyentes de Ri a R12 tienen el significado indicado a continuación, en la descripción detallada y las reivindicaciones.

El presente solicitante ha descubierto un nuevo procedimiento para la preparación de 1-bencll-3-h¡drox¡metll-1H- ¡ndazoles de fórmula (II), con el fin de obtener compuestos de fórmula (I), que mejora considerablemente, por un lado, la aplicabilidad industrial, los rendimientos y los costes del nuevo procedimiento en comparación con los conocidos hasta ahora, y, por otro, la calidad de los compuestos que se obtienen al aplicarlo.

El presente solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que el 1-bencil-3-hidrox¡metil-1 H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), se pueden obtener fácilmente haciendo reaccionar un reactivo de Grignard de fórmula (IV), que se describe a continuación, con un compuesto electrófilo adecuado, por ejemplo, aldehidos, cetonas o amidas, seguido

de la reducción del compuesto de carbonilo intermedio, si es necesario.

En particular, el presente solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que el reactivo de Grignard de fórmula (IV) se puede obtener fácilmente a partir de 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol o sus derivados de fórmula (III), que se describen a continuación, a través de una reacción de intercambio halógeno/magnesio con reactivos de Grignard de tipo haluro de alquilmagnesio a baja temperatura.

El presente solicitante también cree que los reactivos de Grignard de fórmula (IV) no son conocidos en la técnica.

De hecho, los únicos derivados organometálicos de indazol conocidos en la técnica, con el metal en la posición 3, son los que presentan metales como el zinc (Knochel et al, Synlett 25, 267) o el cobre (Knochel et al, Synthesis 26, 15, 2618, y Knochel et al, Synlett 24, 13, 233-236), mientras que se conocen reacciones que degradan el anillo de indazol en un intento de preparar los compuestos de 3-organolitio correspondientes (Welch et al, Synthesis, 1992, 937) y derivados de 3-organosodio (Tertov et al, Zhurnal Organicheskoi Khimii 197, 6; 214).

Dichos derivados de 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol de fórmula (III), ampliamente conocidos en la bibliografía, pueden obtenerse fácilmente por halogenación de 1H-indazol en la posición 3 seguida de bencilación en la posición 1 (Collot et al, Tetrahedron, 1999, 55, 6917; Coller et al, Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343).

El presente solicitante también ha descubierto, sorprendentemente, que el 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), se pueden convertir fácilmente en los correspondientes derivados de 3-halogenometilo por simple tratamiento con ácidos hidrohalogenados, y a continuación en los compuestos de fórmula (I) por eterificación con el ácido hidroxicarboxílico adecuado o un éster de fórmula (VI).

Alternativamente, el presente solicitante también ha descubierto, sorprendentemente, que el 1-bencil-3-hidroximetil- 1H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), pueden convertirse fácilmente en compuestos de fórmula (I) por eterificación con el ácido a-halogenocarboxílico adecuado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, representado por la fórmula (I) siguiente:

en la que

Ri y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono,

R3, R4 y Rs, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno,

Rs puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono,

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de

carbono,

R1 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, y

R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 4 átomos de carbono, en el que

a) el 1-benzil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II) siguiente:

se hace reaccionar con un ácido hidrohalogenado de fórmula HX", en la que X" es un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo que comprende cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro, para formar 1- bencil-3-halogenometil-1 H-indazol representado por la fórmula (V) siguiente:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

R,

`3

(II)

**(Ver fórmula)**

R,v A

(V)

Na

b) el 1-bencil-3-halogenometil-1H-indazol representado por la fórmula (V) mencionada anteriormente, se hace reaccionar en presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la fórmula (VI) siguiente:

**(Ver fórmula)**

R

,

HO

O(VI)

para formar el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente.

2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que se provoca que dicho 1 -bencil-3-hidroximetil-

1 H-indazol representado por la fórmula (I) forme sales con el grupo carboxilo -COOR12 mediante un tratamiento con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.

3. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1 en el que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, 15 son representados por un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que presenta de 1 a 3 átomos de carbono.

4. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que R3, R4 y Rs, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor.

5. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1 en el que R5 puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, o junto con R6 y R7 pueden formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono.

6. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1 en el que R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes,

pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de entre R6 y R7 junto con R5 pueden formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono.


 

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