Vacuna contra VPH16 yVPH18 y al menos otro tipo de VPH seleccionado de entre VPH 31, 45 o 52.

Una composición inmunogénica que comprende las PLV o cápsomeros de VPH 16 y VPH 18 y al menos otro tipode cáncer de VPH,

siendo seleccionado el otro tipo de cáncer entre la lista que consisten en los tipos de VPH 31, 45y 52, en la que la dosis de la PLV o capsómero de al menos otro tipo de cáncer se reduce con relación al del VPH16 ó 18.

Vacuna contra VPH16 y VPH18 y al menos otro tipo de VPH seleccionado de entre VPH 31, 45 o 52.

La presente solicitud se refiere a vacunas contra papilomavirus humanos.

Antecedentes de la invencion Los papilomavirus son pequeños virus de tumores de ADN, que son altamente específicos de especies. Hasta ahora, se han descrito por encima de 100 genotipos de papilomavirus humanos individuales (VPH) . Los VPH son generalmente específicos o bien de la piel (por ejemplo, VPH - 1 y - 2) o de superficies mucosas (por ejemplo, VPH 6 y -11) y usualmente producen tumores benignos (verrugas) que persisten durante varios meses o años. Tales tumores benignos pueden ser preocupantes para los individuos a los que atañe pero no son amenazantes para la vida, con unas pocas excepciones.

Algunos VPH también están asociados a cánceres, también conocidos como tipos de VPH oncogénicos. La asociación positiva más fuerte entre un VPH y cáncer humano es la que existe entre VPH - 16 y VPH - 18 y carcinoma de cuello de útero. El cáncer de cuello de útero es la malignidad más común en los países en desarrollo, con aproximadamente 500.000 nuevos casos que se producen en el mundo cada año.

Otros VPH de particular interés con respecto a cáncer son los tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26, 53, y 66.

Las partículas similares a virus VPH (PLV) se han sugerido como vacunas potenciales para tratamiento de VPH. Una vacuna bivalente que utiliza las PLV se ha mostrado que es eficaz en la prevención de infección con los tipos 16 y 18 de VPH en mujeres jóvenes (Lancet, vol 364, publicación 9447, noviembre de 2004, páginas 1757 - 1765) . El

documento WO 03/077942 divulga una composición de vacuna compuesta de una mezcla en proporción igual de VPH 16, 18, 31 y 45.

Todavía existe una necesidad de una vacuna que proteja contra los tipos múltiples de VPH (por ejemplo > 2) .

La presente invención se dirige a esta necesidad.

Sumario de la invencion

La presente invención se refiere a una composición inmunogénica que comprende las PLV de VPH 16 y 18 y al menos otro tipo de cáncer de VPH, el otro tipo de cáncer se selecciona entre la lista que consisten en los tipos 31, 45 y 52 de VPH, en los que la dosis de la PLV de al menos otro de los tipos de cáncer se reduce con relación a la del VPH 16 ó 18.

La invención se refiere, además, a una composición inmunogénica como se ha definido anteriormente en 30 combinación con un adyuvante y/o vehículo.

La invención se refiere, además, a una vacuna que comprende una composición inmunogénica como se ha definido anteriormente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere, además, a un procedimiento de prevención de infección y/o enfermedad de VPH que comprende la administración a un individuo en necesidad del mismo de una composición o vacuna como se ha definido anteriormente.

La invención se refiere, además, a un procedimiento para preparar una composición inmunogénica como se ha definido anteriormente que comprende la mezcla de las PLV de los VPH 16 y 18 con al menos otro tipo de cáncer de VPH, el otro tipo de cáncer seleccionándose entre la lista que consisten en los tipos 31, 45, y 52 de VPH, en los que la dosis de la PLV de al menos otros tipos de cáncer se reduce con relación a la de los VPH 16 ó 18.

Los aspectos anteriores de la invención también pueden emplear capsómeros de VPH en lugar de las PLV.

Descripcion detallada Los inventores han determinado sorprendentemente que las PLV de los VPH 16 y 18 pueden proporcionar protección cruzada contra infección y/o enfermedad por ciertos tipos de cáncer distintos de VPH, es decir, VPH 31, VPH 45 y VPH 52. Los datos se proporcionan en los ejemplos en esta memoria descriptiva.

La protección cruzada se puede considerar como la protección proporcionada por una vacuna que contiene un tipo de VPH contra infección (incidente o persistente) y/o enfermedad producida por un tipo de VPH diferente. La infección incidente y persistente se definen como en la publicación de Lancet por Harper y col., vol. 364, publicación 9447, noviembre 2004, páginas 1757 - 1765. La protección cruzada se puede evaluar considerando la eficacia de la vacuna (V. E.) , en al que la V. E. es el % de mejora en protección contra la infección por la vacuna comparada con 50 un grupo placebo para un tipo dado.

De acuerdo a lo anterior, las vacunas de VPH que comprenden las PLV de VPH 16 y 18 se pueden formular usando una dosis inferior de otros tipo de PLV de cáncer (no -VPH 16/18) (31, 45 ó 52) que de otra manera se requerirían en ausencia de las PLV de VPH 16 y 18, mientras que todavía logran la misma respuesta protectora contra infección por VPH incidente y/o persistente para ese otro tipo. Puede ser ventajosa la reducción de la dosis de las PLV de otro tipo de cáncer en un escenario de vacuna multivalente, sin impacto significativo sobre la protección producida por aquellos otros tipos cuando la cantidad total de antígeno se puede limitar; por ejemplo, mediante restricciones físicas, químicas o reguladoras. También se permite que se produzcan más dosis de una vacuna para una cantidad dada de antígeno y puede potencialmente reducir el coste global de la vacuna.

La dosis de PLV en esta memoria descriptiva es convenientemente la cantidad de PLV, medida en peso.

En otras palabras, para lograr la misma respuesta protectora contra infección incidente y/o persistente, la dosis de otros PLV de tipo canceroso (no VPH 16/VPH 18) que necesitan usarse en combinación con las VLP de VPH 16 y/o VPH 18 se pueden reducir comparada con el nivel que se requiere en ausencia de tales tipos de PLV 16 y/o 18.

De este modo la invención se refiere a una composición inmunogénica que comprende las PLV de los VPH 16 y 18 y al menos otro tipo de cáncer de VPH, el otro tipo de cáncer seleccionándose entre la lista constituida los por tipos 31, 45 y 52 de VPH, en los que la dosis de la PLV de al menos otros tipos de cáncer se reduce con relación al de VPH 16 ó 18.

En un aspecto alternativo la invención se refiere a una composición inmunogénica que comprende las PLV de los VPH 16 y 18 y al menos otro tipo de cáncer de VPH, el otro tipo de cáncer seleccionándose entre la lista constituida los por tipos 31, 45 y 52 de VPH, en los que la dosis de la PLV de al menos otros tipos de cáncer se reduce con relación a los que se requieren de otra manera, en ausencia de las PLV de VPH 16 y 18, que genera la misma protección contra infección por VPH incidente y/o persistente por ese tipo otro tipo de cáncer.

En un aspecto la dosis del otro PLV de tipo canceroso (no VPH 16, 18) es suficiente para proporcionar protección contra infección incidente y/o persistente por ese tipo, y en un aspecto de la invención la protección de la invención contra al menos infección incidente.

En un aspecto de la invención la composición de la invención es adecuada para protección de infección y /o enfermedad en sujetos humanos.

Se puede determinar una dosis adecuada mediante, por ejemplo, ensayos en seres humanos tales como los descritos en los ejemplos en esta memoria descriptiva.

La protección contra la infección incidente y/o persistente mediante un tipo de VPH dado, tal como por ejemplo VPH 16, 18, 31, 45 ó 52, la protección es convenientemente en el 50% de una población vacunada contra infección por ese tipo, y en un aspecto de la invención es 60% de protección, en un aspecto adicional 70% de protección, en un aspecto adicional 80% de protección, en un aspecto adicional 90% de protección, en un aspecto adicional 95% de protección, en un aspecto adicional 96% de protección, en un aspecto adicional 97% de protección, en un aspecto adicional 98% de protección, en un aspecto adicional 99% de protección y todavía en un aspecto adicional 100% de protección.

Convenientemente esta protección se evalúa sobre un período de al menos 6 meses, tal como durante un período de al menos 9 meses, al menos 1 año, al menos 18 meses, convenientemente durante un período de 2 años o más de 2 años.

En un aspecto de la invención, la protección se ve contra infección o enfermedad producida por VPH 16 y/o VPH 18, y en un aspecto infección y/o enfermedad tanto por VPH 16 como VPH 18.

La prevención de la infección se puede evaluar mediante análisis de especies de VPH presentes en individuos vacunados, por ejemplo mediante análisis de PCR y/o técnicas de hibridación tales como las descritas en los documentos WO 03014402 y WO 9914377, incorporados en esta memoria descriptiva como referencia.

Cuando la composición inmunogénica... [Seguir leyendo]

1. Una composición inmunogénica que comprende las PLV o cápsomeros de VPH 16 y VPH 18 y al menos otro tipo de cáncer de VPH, siendo seleccionado el otro tipo de cáncer entre la lista que consisten en los tipos de VPH 31, 45 y 52, en la que la dosis de la PLV o capsómero de al menos otro tipo de cáncer se reduce con relación al del VPH 16 ó 18.

2. Una composición según la reivindicación 1 en la que el otro tipo de cáncer es VPH 31.

3. Una composición según la reivindicación 1 en la que el otro tipo de cáncer es VPH 45.

4. Una composición según la reivindicación 1 en al que el otro tipo de cáncer es VPH 52.

5. Una composición según la reivindicación 1 en la que los otros tipos de cánceres son VPH 31 y VPH 45.

6. Una composición según la reivindicación 1 en la que los otros tipos de cánceres son VPH 31 y VPH 52.

7. Una composición según la reivindicación 1 en la que los otros tipos de cánceres son VPH 52 y VPH 45.

8. Una composición según la reivindicación 1 en la que los otros tipos de cánceres son VPH 31, VPH 45 y VPH 52.

9. Una composición inmunogénica según una cualquiera de las reivindicaciones preferentes en la que la composición comprende 10 !g, o más, de las PLV de VPH 16 y/o VPH 18 o capsómero y entre 2-9 !g de PLV o capsómero del otro tipo de cáncer.

10. Una composición inmunogénica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la que la composición comprende 20 !g, o más, de las PLV de VPH 16 y/o VPH 18 o capsómeros y entre 5-15 !g de PLV o capsómero del otro tipo de cáncer.

11. Una composición inmunogénica según la reivindicación 10 en la que la composición comprende 10 !g de PLV o capsómero del otro tipo de cáncer.

12. Una composición inmunogénica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en combinación con un adyuvante.

13. Una composición según la reivindicación 12 en la que el adyuvante es una sal de aluminio.

14. Una composición según la reivindicación 13 en la que el adyuvante es hidróxido de aluminio.

15. Una composición según la reivindicación 12 en la que el adyuvante es un derivado del lípido A.

16. Una composición según la reivindicación 15 en la que el adyuvante es 3D MPL.

17. Una composición según la reivindicación 16 en la que el adyuvante es 3D MPL e hidróxido de aluminio.

18. Una vacuna que comprende una composición inmunogénica según cualquier reivindicación precedente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.