Uso del oleocantal principal irritante en aceite de oliva, así como compuestos estructural y funcionalmente similares.

Un compuesto de la fórmula:

en la que:

R1 y R4 son independientemente H o O5

R2 y R3 son,

independientemente, CHO, o COOR5

R5 es un H, alquiloC1-C5, o un glicósido

X es O, NH o CH

Y es C ≥ CHCH3, o CH-COOR5

Z es C ≥ O o CH-OR5

A es CH2, o CH-COOR5;

para uso en un método de tratamiento de un paciente con un trastorno inflamatorio que incluye administrar a un paciente con un trastorno inflamatorio una cantidad eficaz de una composición que incluye el compuesto en el que dicha composición alivia la inflamación en dicho paciente.

Uso del oleocantal principal irritante en aceite de oliva, así como compuestos estructural y funcionalmente similares.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al principio activo en el aceite de oliva, denominado oleocantal, y los métodos de uso de oleocantales en productos farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Hace más de cuarenta años, Fisher y Griffin sugirieron que la cavidad oral humana podría ser considerada como un preparado farmacológico in situ. Propusieron que la intensidad del amargor percibido de un compuesto refleja la actividad y la potencia farmacológica del compuesto. Como apoyo a esta idea, señalaron que para varios medicamentos, el isómero activo era más amargo que el inactivo. Existe también una correlación aproximada entre la potencia del amargor de toxinas seleccionados y sus valores LD50.

Además de la calidad y la intensidad de una sensación, la localización percibida puede tener implicaciones farmacológicas. Muchos compuestos, cuando se colocan en la cavidad oral, provocan irritación (por ejemplo, ardor, escozor, enfriamiento) y, al igual que para el gusto amargo, la irritación puede servir como una señal de peligro potencial.

Algunos compuestos con irritación en el sitio específico tienen un efecto beneficioso. Un atributo deseable de muchos aceites de oliva premium es la irritación o picor distintivo que es inusual, ya que se perciben de manera casi exclusiva en la faringe y no en la boca.

En 1993, Montedoro y sus colaboradores informaron sobre el aislamiento de una nueva clase de compuestos fenólicos (1-4) , incluidos las formas dialdehídica y aldehídica de ligustrósido (5) y oleuropeína (6) a partir de aceites de oliva vírgenes (Montedoro, G. et al. (1993) J. Agric. Food Chem. 41:2228-2234) (Ver Figura 1 para estructuras) . Estos compuestos fenólicos constituyen importantes componentes menores del aceite de oliva virgen que se han implicado en características organolépticas como la amargura, la acritud, y la astringencia (Andrewes, P. et al. (2003) J. Agric. Food Chem. 57:1415-1420) . Además, se han sugerido estos agentes para contribuir a la estabilidad oxidativa del aceite de oliva virgen y, como tal, están asociados con beneficios para la salud de los aceites de oliva, especialmente sus actividades antioxidantes/anticancerosas (Owen, RW et al. (2000) Food Chem. Toxicology 38:647-659; Owen, RW. et al. (2000) Eur. J. Cancer 36 (10) :1235-1247; Baldioli, M. et al. (1996) J. Am. Oil Chem. Soc. 73 (11) :1589-1593; Manna, C. et al. (2002) J. Agric. Food Chem. 50 (22) :6521-6526) . Se han divulgado características estructurales similares en los constituyentes del Jasminum (Somanadhan, B. et al. (1998) Planta Medica 64:246-50; Takenaka, Y. et al. (2002) Chem. & Pharm. Bull 50 (3) :384-389) y de especies afines de plantas (Takenaka, Y. et al. (2002) Fitoquímica 59 (7) :779-787) . Se ha demostrado que tanto el ibuprofeno como la dieta mediterránea (es decir, rica en aceite de oliva) , disminuye el riesgo/incidencia de cáncer de mama y cáncer de pulmón.

En 2003, Busch y sus colaboradores en Unilever Investigación y Desarrollo Vlaardingen (Holanda) identificaron aglicona ligustrósido deacetoxidialdehídica como un contribuyente principal a la potente sensación de acritud (ardor) en la parte posterior de la garganta asociada a los aceites de oliva virgen de alta calidad (Andrewes,

P. et al. (2003) J. Agric. Food Chem. 57:1415-1420) . Los estudios en Firmenich, Inc., llegaron a la misma conclusión (estudio de Firmenich, Inc.) . Se asignó la estructura de 1,

empleando una serie de experimentos 1 y 2D RMN (Andrewes, P. et al. (2003) J. Agric. Food Chem. 57:144151420) , En relación con la comparación de datos de la obra (Montedoro, G. et al. (1993) J. Agric. Food Chem. 41:2228-2234) . La estereoquímica absoluta seguía siendo incierta. El hecho de que 1 fuera responsable de la fuerte sensación de acritud (ardor) en la parte posterior de la garganta se basó en una amplia serie de análisis del análisis de fracción HPLC, análisis de omisión y correlación, y los estudios de hidrólisis, en conjunto con estudios sensoriales humanos. Andrewes et al., Sin embargo, reconocieron que "un compuesto de coelución que provoca la sensación de ardor" no podía ser eliminado sin completar una síntesis de 1, que expusieron como "extremadamente difícil".

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se facilitan las síntesis enantioselectivas totales de los dos enantiómeros de oleocantal 1 (Figura 1) , que no sólo confirman la estructura, sino que también permiten la asignación de la estereoquímica absoluta del aceite de oliva irritante. La síntesis proporciona una vía eficaz para ambos enantiómeros y su posterior evaluación biológica/sensorial. Los estudios demuestran que el (-) - enantiómero levógiro de 1 (Figura 1) es responsable de las propiedades organolépticas experimentadas con los aceites de oliva de primera calidad en la parte posterior de la garganta.

Se facilita la aglicona ligustrósido deacetoxidialdehídica aislada y purificada, lo que llamamos oleocantal. La invención proporciona derivados funcionales de oleocantal que tienen la fórmula general:

en la que:

R1 y R4 son independientemente H o O5 R2 y R3 son independientemente CHO, o COOR5 R5 es un H, alquilo C1-C5, o un glicósido X es O, NH o CH2 Y es C = CHCH3, o CH-COOR5 Z es C = O o CH-OR5 A es CH2, o CH-COOR5

para uso en el método definido en la reivindicación 1, para uso en la fabricación de un medicamento como se define en la reivindicación 6, y en la composición anti-inflamatoria tal como se define en la reivindicación 11.

Los compuestos de Fórmula I, incluyendo oleocantal, se denominan colectivamente en este documento como "oleocantales". El término "oleocantal" se refiere específicamente a la aglicona ligustrósido deacetoxidialdehídica.

Se facilitan métodos de síntesis de los enantiómeros purificados de oleocantal.

Se facilitan métodos de uso de oleocantales en diversas formulaciones, incluyendo, aditivos alimentarios (por ejemplo, potenciadores del sabor, inhibidores de dulzura, especias, aromas, conservantes) ; productos farmacéuticos (por ejemplo, antioxidantes, micro-proteína G y los inhibidores de quinasa asociados, inhibidores Aß42, modificadores de la presenilina, inhibidores de γ-secretasa, anti-inflamatorios no esteroides, anti-antipiréticos, analgésicos contra síntomas del resfriado y de la gripe, inhibidores de COX-1, COX-2 y COX-3, inhibidores de la lipooxigenasa, y cicatrizantes) ; cosméticos; repelentes de animales, y herramientas de descubrimiento de genes receptores de irritación en mamíferos, productos de genes, alelos, variantes de empalme, transcripciones alternativas y similares.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra compuestos fenólicos (1-4) , incluyendo las formas dialdehídica y aldehídica de ligustrósido (5) y oleuropeína (6) . [0013] La figura 2 muestra un gráfico de la intensidad de irritación de los diversos aceites de oliva trazada frente a sus concentraciones de oleocantal. [0014] La figura 3 muestra el esquema de síntesis de (-) -oleocantal. [0015] La figura 4 muestra el esquema de síntesis de (+) -oleocantal. [0016] La figura 5 muestra el esquema de un Estudio de Relación Estructura-Actividad (SAR) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS

Las obras de referencia, patentes, solicitudes de patente y obras científicas a las que se hace referencia en la presente memoria establecen el conocimiento de los expertos en la técnica. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en este documento y las enseñanzas específicas de la presente memoria se resolverá a favor de esta última.

En este documento se hacen diversas definiciones. La mayoría de las palabras tienen el significado que atribuiría a esas palabras un experto en la técnica. Las palabras definidas específicamente a continuación o bien en otra parte de este documento tienen el significado proporcionado en el contexto de la presente invención como un todo y como se entiende habitualmente por parte de los expertos en la técnica. Cualquier conflicto entre una definición de una palabra o frase de la técnica entendida y una definición de la palabra o frase como se muestra de manera específica en este documento se resolverá a favor de esta último. Los títulos utilizados en la presente memoria lo son por conveniencia y no deben ser considerados como limitativos.

Los trabajos de referencia estándar que exponen los principios generales de la síntesis química son bienconocidos por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, AI Vogel, LIBRO DE TEXTO DE QUÍMICAORGÁNICA... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

en la que: R1 y R4 son independientemente H o O5 R2 y R3 son, independientemente, CHO, o COOR5 R5 es un H, alquiloC1-C5, o un glicósido X es O, NH o CH Y es C = CHCH3, o CH-COOR5 Z es C = O o CH-OR5 A es CH2, o CH-COOR5;

para uso en un método de tratamiento de un paciente con un trastorno inflamatorio que incluye administrar a un paciente con un trastorno inflamatorio una cantidad eficaz de una composición que incluye el compuesto en el que dicha composición alivia la inflamación en dicho paciente.

2. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1 en el que dicho trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, cáncer, asma, alergia síndrome de rinitis, insuficiencia respiratoria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, migraña , periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sorcoidosis, enfermedad renal isquémica, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, conjuntivitis, enfermedad miocárdica vascular isquémica, enfermedad cardíaca, y apoplejía.

3. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 1 en el que dicho compuesto es oleocantal.

4. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 3 en el que dicho oleocantal es el (-) -enantiómero.

5. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 3 en el que dicho oleocantal es el (+) -enantiómero.

6. El uso de un compuesto de la fórmula:

en la que:

R1 y R4 son independientemente. H u OR5 R2 y R3 son, independientemente, CHO, o COOR5 R5 es un H, alquiloC1-C5, o un glicósido X es O, NH o CH2 Y es C = CHCH3, o CH-COOR5 Z es C = O o CH-OR5 A es CH2, o CH-COOR5; para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con un trastorno inflamatorio.

7. El uso de la reivindicación 6 en el que dicho trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, cáncer, asma, alergia síndrome de rinitis, insuficiencia respiratoria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sorcoidosis, enfermedad renal isquémica, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, conjuntivitis, enfermedad miocárdica vascular isquémica, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular.

8. El uso de la reivindicación 6 en el que dicho compuesto es oleocantal.

9. El uso de la reivindicación 8 en el que dicho oleocantal es el (-) -enantiómero.

10. El uso de la reivindicación 8 en el que dicho oleocantal es el (+) -enantiómero.

11. Una composición anti-inflamatoria que incluya una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula:

en la que:

R1 y R4son independientemente H o O5 R2 y R3 son, independientemente, CHO, o COOR5 R5 es un H, alquilo C1-C5, o un glicósido X es O, NH o CH2 Y es C = CHCH3, o CH-COOR5 Z es C = O o CH-OR5 A es CH2, o CH-COOR5.; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está en forma de comprimido, píldora, polvo, pastilla, bolsita, sello, elixir, suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol, ungüento, cápsula de gelatina blanda o dura, supositorio, solución estéril inyectable, o en polvo estéril envasado.