Uso de péptidos para el control de lesiones por radiación.

Uso de un péptido seleccionado del grupo que comprende VVC, LAG,

AQG, LQGV, QVVC, MTRV, AQGV,LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG , YAIT,APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, EPPE, LGTL, VGGI, RLPG,LQGA, LCFL, TLAVE, VEGNL, LNEAL, VLPALP, MGGTWA, LTCDDP, VLPAPLQ, VCNYRDV, CPRGVNP,QPLAPLVG y DINGFLPAL para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujetoque sufre o se cree que sufre de lesión por radiación.

Uso de péptidos para el control de lesiones por radiación SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere al sector del desarrollo de medicamentos contra lesiones por radiación aguda provocadas por la exposición a ondas electromagnéticas de alta energía (rayos X, rayos gamma) o partículas (partículas alfa, partículas beta, neutrones) . Hasta la fecha, no existe ningún fármaco eficaz para mejorar las lesiones por radiación después de la exposición accidental a radiación ionizante.

ANTECEDENTES

Las lesiones por radiación son el daño a los tejidos provocados por la exposición a la radiación. En el presente documento, radiación se refiere a la radiación ionizante provocada por ondas electromagnéticas de alta energía (rayos X, rayos gamma) o partículas (partículas alfa, partículas beta, neutrones) . Dicha radiación es emitida por sustancias radiactivas (radioisótopos) , tales como uranio, radón y plutonio. Dicha radiación también es producida por fuentes artificiales, tales como rayos X y máquinas de radioterapia. La dosis de radiación se mide en varias unidades diferentes, pero todas se refieren a la cantidad de energía depositada. Las unidades incluyen roentgen (R) , gray (Gy) y sievert (Sv) . Sievert y gray son similares, excepto que el sievert tiene en cuenta los efectos biológicos de diferentes tipos de radiación. Los dos principales tipos de exposición a la radiación son la irradiación y la contaminación. Muchos de los accidentes por radiación exponen a una persona a ambos.

La irradiación es la exposición a ondas de radiación que pasan directamente a través del cuerpo desde el exterior del cuerpo. La irradiación puede hacer que una persona enferme inmediatamente (enfermedad por radiación aguda) . Además, la irradiación, en particular en dosis elevadas, puede dañar el material genético de una persona (ADN) , provocando trastornos crónicos (retardados) , tales como cáncer y defectos de nacimiento. Sin embargo, la irradiación no hace radioactivos a la persona o sus tejidos. La contaminación es el contacto y la retención del material radiactivo, habitualmente en forma de polvo o líquido. El material radiactivo puede permanecer en la piel, donde se puede caer o ser arrastrado, contaminando a otras personas y objetos. El material también puede ser absorbido por el cuerpo a través de los pulmones, tracto digestivo o entradas por la piel. El material absorbido es transportado a varios lugares en el cuerpo, tales como la médula ósea, donde continúa emitiendo radiación. Esta radiación internalizada no solamente provoca enfermedad por radiación aguda tal como sangrado interno, sino que también puede producir trastornos crónicos tales como cáncer.

Las personas están constantemente expuestas a bajos niveles de radiación natural (radiación de fondo) . La radiación proviene del espacio exterior (radiación cósmica) , aunque gran parte de ella es bloqueada por la atmósfera de la Tierra. La exposición a la radiación cósmica es mayor para las personas que viven o trabajan en elementos altamente radiactivos, en particular gas radón, también está presentes en muchas rocas y minerales. Estos elementos terminan en una variedad de sustancias, incluyendo alimentos y materiales de construcción. Además, las personas están expuestas a la radiación de fuentes artificiales, incluyendo radiación ambiental que es el resultado de pruebas con armas nucleares y la radiación de varias pruebas médicas y tratamientos. La persona promedio recibe un total de aproximadamente de tres o cuatro mSv (1 mSv = 1/1000 Sv) por año de radiación natural y fuentes artificiales. Las personas que trabajan con materiales radiactivos y con fuentes de rayos X están en riesgo de exposición a altos niveles de radiación. Las personas que reciben tratamientos de radiación para el cáncer pueden recibir unos niveles muy altos de radiación. Las armas nucleares liberan cantidades masivas de radiación. Estas armas no se han utilizado contra personas desde 1945. Sin embargo, una serie de países tienen ahora armas nucleares y varios grupos terroristas también han tratado de obtenerlas, aumentando la posibilidad de que estas armas puedan volver a ser utilizadas.

Los efectos dañinos de la radiación dependen de varios factores, incluyendo la cantidad (dosis) y la duración de la exposición. Una dosis única y rápida de radiación en todo el cuerpo puede ser fatal, pero la misma dosis total administrada durante un periodo de semanas o meses puede tener un efecto mucho menor. Para una dosis dada, el daño genético es más probable con la exposición rápida. Los efectos de la radiación también dependerán de cuanta parte del cuerpo se expone. Por ejemplo, más de 6 Gy generalmente causa la muerte cuando la radiación se distribuye por todo el cuerpo, sin embargo, cuando se concentra en un área pequeña, como en la terapia por radiación para el cáncer, tres o cuatro veces esta cantidad se puede administrar sin daños graves para el paciente en general. La distribución de la radiación también es importante, porque ciertas partes del cuerpo son más sensibles a la radiación. Los órganos y tejidos en los que las células se multiplican rápidamente, tales como los intestinos y la médula ósea, son dañados más fácilmente por la radiación que aquellos en que las células se multiplican más lentamente, tales como los músculos y los tendones. El material genético de las células de esperma y el óvulo puede ser dañado por la radiación. Durante la terapia por radiación para el cáncer, por lo tanto, cada intento se hace para proteger las partes más vulnerables del cuerpo de la radiación, de manera que se pueden administrar dosis altas principalmente al cáncer. La exposición a la radiación produce dos tipos de lesiones: agudas (inmediatas) y crónicas (retardadas) . Lesiones por radiación aguda provocan inflamación mediante deterioro endotelial vascular que conlleva a vasos con fugas. Sigue una respuesta vascular y una respuesta celular. La radiación ionizante deprime la inmunidad y daña el epitelio intestinal, los cuales promueven la translocación microbiana desde los intestinos.

La radioterapia para el cáncer principalmente produce síntomas en la parte del cuerpo que recibe la radiación. Por ejemplo, en la terapia por radiación para el cáncer rectal, son comunes los calambres abdominales y diarrea debido a los efectos de la radiación en el intestino delgado.

La búsqueda de agentes radioprotectores no tóxicos que pueden proteger el tejido normal contra los daños por radiación comenzó poco después de la Segunda Guerra Mundial. La amplia investigación radiobiológica produjo numerosos agentes que, cuando se administran antes de la exposición a la radiación, protegen a animales (principalmente roedores) contra las lesiones por radiación [Prasad K.N. Manual de Radiobiología. 2ª ed. Boca Raton, FL: CRC Press, 1995]. A partir de estos estudios, se puso de manifiesto que los agentes, que secuestran radicales libres y/o causan hipoxia, pueden ser de valor radioprotector. Desafortunadamente, la mayoría de estos compuestos en dosis radioprotectoras resultaron ser tóxicos para los humanos. Con la disminución del riesgo de una confrontación nuclear experimentada durante la evolución de la guerra fría y después, el interés por el estudio de los agentes radioprotectores disminuyó notablemente. Debido al rápido crecimiento de los dispositivos de diagnóstico basados en rayos X y una mayor utilización de procedimientos radiológicos para el diagnóstico precoz de enfermedades, ha aumentado la preocupación acerca del aumento de la frecuencia de mutaciones somáticas y hereditarias que pueden aumentar el riesgo de enfermedades genéticas en las generaciones presentes y futuras. Por lo tanto, se ha hecho imperativo que los tejidos normales estén protegidos contra el potencial daño por radiación sin importar lo pequeño que pueda ser el daño.

Comúnmente, los agentes radioprotectores se definen como compuestos que se administran antes de la exposición a la radiación ionizante para reducir sus efectos dañinos, incluyendo la letalidad inducida por radiación [HB Stone y otros, Modelos para la evaluación de agentes destinados a la profilaxis, mitigación y tratamiento de lesiones por radiación. Informe de un Taller NCI, Diciembre 3-4, 2003, Radiat Res 162: 711-728]. Tienen aplicaciones en el terrorismo radiológico, escenarios militares, oncología clínica, viajes espaciales, limpieza de sitios de radiación [RH Johnson, Tratar con el terror del terrorismo nuclear, Health Phys. 87: S3-7, F.A.J. Mettler, G.L. Voelz, Exposición a gran radiación - qué esperar y cómo responder, N Engl J Med 346: 1554-1561, 2001] C.K. Nair, D.K. Parida, T. Nomura, Radioprotectores en radioterapia,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un péptido seleccionado del grupo que comprende VVC, LAG, AQG, LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG , YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, EPPE, LGTL, VGGI, RLPG, LQGA, LCFL, TLAVE, VEGNL, LNEAL, VLPALP, MGGTWA, LTCDDP, VLPAPLQ, VCNYRDV, CPRGVNP, QPLAPLVG y DINGFLPAL para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que sufre o se cree que sufre de lesión por radiación.

2. Uso, según la reivindicación 1, en el que dicho péptido se selecciona del grupo que comprende VVC, LAG, AQG.

3. Uso, según la reivindicación 1, en el que dicho péptido se selecciona del grupo que comprende LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG , YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, EPPE, LGTL, VGGI, RLPG, LQGA y LCFL.

4. Uso, según la reivindicación 3, en el que dicho péptido se selecciona del grupo que comprende LQGV, LAGV y AQGV.

5. Uso, según la reivindicación 4, en el que dicho péptido es AQGV.

6. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha lesión por radiación comprende lesión por radiación aguada.

7. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha lesión por radiación comprende daños en el recubrimiento del tracto intestinal de dicho sujeto, el denominado síndrome gastrointestinal.

8. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha lesión por radiación es lesión por irradiación.

9. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho tratamiento comprende la inyección subcutánea o intramuscular con dicho péptido

10. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha composición farmacéutica está contenida en una autoinyector.

11. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho tratamiento comprende la administración de dicho péptido, como mínimo, 30 minutos después de la irradiación.

12. Autoinyector adecuado para la autoinyección de un medicamento, comprendiendo el autoinyector un péptido seleccionado del grupo que comprende VVC, LAG, AQG, LQGV, QVVC, MTRV, AQGV, LAGV, LQAV, PGCP, VGQL, RVLQ, EMFQ, AVAL, FVLS, NMWD, LCFL, FSYA, FWVD, AFTV, LGTL, QLLG , YAIT, APSL, ITTL, QALG, GVLC, NLIN, SPIE, LNTI, LHNL, CPVQ, EVVR, MTEV, EALE, EPPE, LGTL, VGGI, RLPG, LQGA, LCFL, TLAVE, VEGNL, LNEAL, VLPALP, MGGTWA, LTCDDP, VLPAPLQ, VCNYRDV, CPRGVNP, QPLAPLVG y DINGFLPAL.

13. Autoinyector, según la reivindicación 12, que comprende el péptido AQGV.

14. Autoinyector, según la reivindicación 12 ó 13, para utilizar en el tratamiento de las lesiones por radiación, preferentemente en la que dicha lesión por radiación comprende daños del recubrimiento del tracto intestinal de dicho sujeto, el denominado síndrome gastrointestinal.