Uso de péptidos antimicrobianos con actividad de unión a heparina.
Uso de un péptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO:
1 y 3 en una solución de limpieza paraevitar, inhibir, reducir o destruir el crecimiento bacteriano
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2004/000797.
Solicitante: Pergamum AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: Banvaktsvägen 12 171 48 Solna SUECIA.
Inventor/es: SCHMIDTCHEN,ARTUR, MALMSTEN,MARTIN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
- C07K14/81 C07K 14/00 […] › Inhibidores de proteasa.
PDF original: ES-2395206_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Uso de péptidos antimicrobianos con actividad de unión a heparina
Campo de la invención La invención se refiere al uso de péptidos antimicrobianos con actividad de unión a heparina, que se derivan de la proteína de mamífero endógena que está sustancialmente libre de actividad antimicrobiana en los que dicha proteína de mamífero es cininógeno y que tiene de desde 10 hasta 36 residuos de aminoácidos, en los que los péptidos antimicrobianos consisten en al menos cuatro residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en K, R y H.
Antecedentes de la invención Varias infecciones se combaten con éxito por el sistema inmunitario de un mamífero, tal como un ser humano. Sin embargo, en algunos casos, las bacterias, los hongos o los virus no siempre se eliminan, lo que puede provoca infecciones agudas localizadas o generalizadas. Este es un problema serio en las unidades de perinatal, quemados o de cuidados intensivos y en individuos inmunocomprometidos. En otros casos, una persistencia bacteriana continua en las superficies epiteliales puede provocar o agravar una enfermedad crónica. En seres humanos, esto se ejemplifica con úlceras cutáneas crónicas, dermatitis atópica y otros tipos de eccema, acné o infecciones genitourinarias.
Las infecciones sintomáticas se pueden tratar con varios medicamentos. Algunas enfermedades también se pueden combatir, por ejemplo, con vacunas. Sin embargo, las vacunas no son siempre la mejor opción de tratamiento y para determinados microorganismos no está disponible una vacuna. Cuando no está disponible una protección, se busca el tratamiento de la enfermedad. A menudo, el tratamiento se realiza por el uso de un agente antibiótico, que mata el microbio. Sin embargo, durante los últimos años varios microbios se han vuelto resistentes contra los agentes antibióticos. Muy probablemente, los problemas de resistencia se incrementarán en un futuro próximo. Adicionalmente, varios individuos han desarrollado alergia contra el agente antibiótico, reduciendo de este modo la posibilidad de usar eficazmente determinados agentes antibióticos.
Las superficies epiteliales de varios organismos están continuamente expuestas a bacterias. Durante los últimos años, al sistema inmunitario innato, basado en péptidos antibacterianos, se le han atribuido importantes funciones en la eliminación inicial de bacterias en límites biológicos susceptibles de infección (Lehrer, R. I. y Ganz, T. (1999) Curr
Opin Immunol 11: 23-27, Boman, H. G. (2000) Immunol. Rev. 173, 5-16) . Los péptidos antimicrobianos matan las bacterias permeando sus membranas, y por tanto la ausencia de un objetivo microbiano molecular específico minimiza el desarrollo de resistencia.
En la técnica se conocen varios péptidos y proteínas antimicrobianos, no relacionados con los péptidos descritos en el presente documento.
El documento US 6.503.881 divulga péptidos catiónicos que son un análogo de indolicidina para usarse como péptido antimicrobiano. Los péptidos catiónicos se derivan de diferentes especies, incluidas animales y plantas.
El documento US 5.912.230 divulga péptidos basados en histatina antifúngicos y antibacterianos. Los péptidos se basan en porciones definidas de las secuencias de aminoácidos de histatinas humanas naturales y procedimientos para el tratamiento de infecciones fúngicas y bacterianas.
El documento US 5.717.064 divulga péptidos líticos ricos en lisina. Los péptidos líticos son resistentes a la digestión por tripsina y no naturales. Los péptidos líticos son adecuados para la administración in vivo.
El documento US 5.646.014 divulga un péptido antimicrobiano. El péptido se aisló de una fracción antimicrobiana de hemolinfa de gusano de seda. El péptido presenta una actividad antimicrobiana excelente contra varias cepas bacterianas, tales como Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Bacillus cereus.
McCabe et al., J. Biol. Chem., vol. 277: 27477-27488, 2002, describe una proteína antimicrobiana y quimiotáctica de 37 kDa, azurocidina, que contiene los motivos de consenso de unión a heparina XBBXBX y XBBBXXBX.
El documento WO 2004016653 divulga un péptido basado en la secuencia 20-44 de azurocidina. Este péptido contiene una estructura de bucle unida por puentes disulfuro.
El documento US 6.495.516 y las patentes relacionadas divulgan péptidos basados en la proteína de 55 kDa bactericida, proteína que incrementa la permeabilidad bactericida (BPI) . Los péptidos ejercieron efectos antimicrobianos además de tener capacidad neutralizadora de heparina y LPS.
El documento WO 01/81578 divulga numerosas secuencias que codifican polipéptidos relacionados con receptores acoplados a proteína G, que se pueden usar para numerosas enfermedades.
El documento WO 00/27415 divulga péptidos que son adecuados para la inhibición de la angiogénesis. Los péptidos son análogos a cininógeno 5 de alto peso molecular. La búsqueda de BLASTp muestra secuencias que están 5 conservadas o que tienen similitudes entre diferentes especies tales como cininógeno sin ningún indicio de la función de dichas regiones conservadas o de si tienen alguna función como péptidos pequeños.
Yingzhang et al., Biochem., vol. 39:5104-5110, 2000 divulga la interacción del dominio 5 de cininógeno de alto peso molecular (HK) con heparina. Adicionalmente, se identificaron sitios de unión para heparina y se concluyó que el HK tiene el potencial para ser un modulador importante del tratamiento con heparina.
En la actualidad, se conocen más de 700 secuencias de péptidos antimicrobianos diferentes (www.bbcm.univ.tri.este.it/~tossi]search.htm) , incluidas cecropinas, defensinas, magaininas y catelicidinas.
Aunque existe una gran cantidad de péptidos antimicrobianos hoy en día, todavía hay una necesidad creciente de obtener nuevos péptidos antimicrobianos mejorados. Péptidos antimicrobianos que se pueden usar para combatir microbios y que son resistentes o tolerantes contra agentes antibióticos y/u otros agentes antimicrobianos. Adicionalmente, existe una necesidad de obtener péptidos antimicrobianos que no sean alergénicos cuando se introducen en mamíferos tales como seres humanos. Se ha encontrado que las bacterias producen de forma endógena péptidos antimicrobianos durante su evolución sin inducción de resistencia significativa.
Sumario de la invención De acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a péptidos antimicrobianos con actividad de unión a heparina, que se derivan de la proteína de mamífero endógena liminógeno que está sustancialmente libre de actividad antimicrobiana seleccionada del grupo que consiste en isoformas de laminina, factor C3 del complemento. Los péptidos antimicrobianos se seleccionan del grupo que consiste en SEQ ID NO:1 y SEQ ID NO:3.
Proporcionando dichos péptidos antimicrobianos, se pueden reducir los riesgos de reacciones alérgicas a péptidos antimicrobianos debido al hecho de que los péptidos se derivan de proteínas y/o péptidos endógenos. Con el uso de péptidos cortos, se puede incrementar la estabilidad del péptido y reducir los costes de producción, en comparación con péptidos y proteínas más grandes, por lo que la invención puede ser económicamente ventajosa. La invención se origina del hallazgo de que los péptidos con motivos de unión a heparina derivados de proteínas endógenas no antimicrobianas presentan actividades antimicrobianas, como se describe por Andersson et al., Eur J Biochem,
2004, 271:1219-1226, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud. El prerrequisito estructural para la unión a heparina y la presencia de motivos de unión a heparina en varias proteínas están, en general, bien documentados. Este grupo de moléculas incluye varias isoformas de laminina, fibronectina, factores de coagulación, factores de crecimiento, quimiocinas, glucoproteína rica en histidina, cininógeno y muchas otras (véase Andersson et al., (2004) Eur J Biochem 271; 271:1219-26 y referencias citadas en el mismo) , de las que ninguna es inherentemente antimicrobiana.
El uso de los péptidos antimicrobianos mostrados en SEQ ID NO:1 y/o SEQ ID NO:3 de acuerdo con la invención facilita la prevención, reducción o eliminación eficaz de microorganismos. Por tanto, se puede incrementar la posibilidad de combatir microorganismos, que son resistentes o tolerantes contra los agentes antibióticos. Además,
se pueden tratar mamíferos que sean alérgicos contra agentes antimicrobianos disponibles comercialmente. Proporcionando el uso de péptidos antimicrobianos, que se derivan de proteínas endógenas, se puede reducir o incluso eliminar la probabilidad de que un mamífero... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Uso de un péptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO:1 y 3 en una solución de limpieza para evitar, inhibir, reducir o destruir el crecimiento bacteriano. 5
2. Uso de un péptido seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO:1 y 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección antimicrobiana o tratamiento profiláctico de una infección bacteriana.
5. Uso del péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección antimicrobiana o tratamiento profiláctico de una infección bacteriana, en el que dicha bacteria se selecciona del grupo que consiste en Enterococcus faecalis, Eschericia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Streptococcus neumonía, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus.
6. Uso del péptido de acuerdo con la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección antimicrobiana o tratamiento profiláctico de una infección bacteriana, en el que dicha bacteria se 25 selecciona de Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa y Eschericia coli.
Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6
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