Un proceso para hacer crema de ácido fusídico.

Un proceso para hacer crema de ácido fusídico, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de usar fusidato desodio como el ingrediente farmacéutico activo en bruto y convertir dicho fusidato de sodio in situ en ácido fusídico enun entorno libre de oxígeno en una base de crema donde la fase oleosa y la fase acuosa de la base de crema secombinan bajo un vacío.

Un proceso para hacer crema de ácido fusídico.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a las infecciones bacterianas primarias y secundarias y en particular se refiere al proceso para hacer una crema que sea útil para el tratamiento de estas infecciones, incorporando dicha crema ácido fusídico que ha sido creado en in situ utilizando Fusidato de Sodio como el Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Numerosos tratamientos, tanto tópicos y sistémicos, están disponibles para las infecciones primarias y secundarias de la piel causadas por los organismos sensibles Gram +vos como Estafilococcus aureus, Estreptococcus spp etc. Las composiciones del tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas y tópicas normalmente utilizan al menos un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en combinación con un componente base. En forma de crema, el IFA normalmente comprende un antibiótico/antibacteriano como el Acido Fusídico y similares.

En las cremas actuales de ácido Fusídico disponibles, el acido Fusídico en forma de polvo fino es utilizado como fuente de IFA. El tamaño de partícula pequeña permite su contacto dérmico proporcionando una gran superficie específica y penetración, y proporciona una sensación de suavidad en la aplicación a la piel. Sin embargo, una grave deficiencia del tamaño fino de las partículas de ácido Fusídico es que presenta una superficie enorme para el contacto y reaccionar con el oxigeno molecular durante la manufactura, manejo, y procesamiento de la crema. Estotiene una seria implicación en su estabilidad química y resulta en la rápida reducción en la potencia del IFA (Ácido Fusídico) en la formulación final de la crema.

La degradación debido a la oxidación es la principal causa de inestabilidad en las cremas de ácido Fusídicodisponibles actualmente. La tabla 1 muestra que la degradación en las muestras de IFA (Ácido Fusídico) expuestas a un rango de oxígeno entre 7, 7 % y 11 % para las condiciones que van desde la temperatura ambiente a 45 oC cuando se analizan durante tres meses de periodo de exposición en las condiciones anteriores.

Se sabe que a mayor tiempo de exposición del ácido Fusídico como materia prima IFA al oxigeno, son mayores las limitaciones en estabilizar el ácido Fusídico en una formulación. Sin embargo, no se publicaron datos en la estabilidad del ácido Fusídico en un período de tiempo.

Como una alternativa al ácido fusídico, se sabe que se ha utilizado Fusidato de Sodio para medicamentos dermacéuticos hechos para aplicaciones tópicas. Sin embargo, existen en forma de ungüento en lugar de crema. Los inconvenientes de los ungüentos sobre las cremas son bien conocidos y es generalmente preferible utilizar cremas en vez de ungüentos para aplicación tópica.

Son conocidos diversos aspectos de ácido Fusídico como un IFA:

• Es termolábil

• Esta disponible en formulaciones de crema

• Se puede obtener del Fusidato de Sodio disolviendo el último en una fase acuosa y agregando acido a la solución, por lo que el ácido Fusídico se precipita. Sin embargo, el ácido Fusídico precipitado es difícil de procesar en forma de crema primero debido al tamaño de la partícula gruesa y suave, y segundo, la recuperación del ácido Fusídico de la torta húmeda que implica el secado y además el manejo que deteriora el acido Fusídico debido a la exposición al oxigeno.

• La estabilidad del IFA en una crema de ácido Fusídico es poco fiable debido a la naturaleza termolábil del ácido Fusídico

La estabilización de los medicamentos que contienen ácido Fusídico contra la oxidación involucra la observación de un número de estrictos procedimientos de precaución durante la manufactura y almacenamiento. Estos incluyen:

• reemplazo del oxigeno en los contenedores farmacéuticos con gases inertes como el Nitrógeno, dióxido de Carbono, Helio y similares.

• Evitar el contacto del medicamento con iones de metales pesados los cuales catalizan la oxidación.

• Almacenar el IFA a temperaturas reducidas a lo largo de su vida útil antes de procesar.

En la práctica esto significa estrictos controles durante la fabricación así como en el almacenamiento de dichos AFI (almacenamiento normalmente de 2 oC a 8 oC en contenedores herméticos a lo largo de su vida útil) .

Existe la necesidad de proporcionar un proceso para hacer una crema con Ácido Fusídico en la cual el ácido fusídicotenga una mayor estabilidad que la estabilidad del Ácido Fusídico en las cremas convencionales, particularmente en el momento de la fabricación de la crema, y que sustentará su estabilidad en un nivel aceptable a lo largo de su vida útil.

OBJETIVOS Y VENTAJAS DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una crema que contenga ácido Fusídico como el IFA activo pero que tenga mayor estabilidad del IFA que el ácido Fusídico manufacturado utilizando otros medios, a lo largo de su vida útil.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una crema medicinal que sea efectiva en el tratamiento de las heridas incluyendo heridas por quemaduras.

Otros objetivos de la presente invención son proporcionar las formulaciones de prescripción medicinal para el tratamiento tópico de la piel que:

• Puedan dar alivio a la piel o regeneración más allá de la actividad del Fusidato de Sodio a fin de que se mejoren los resultados terapéuticos del IFA principal.

• Contener los polímeros biológicamente activos (los llamados biopolímeros) sin comprometer la estabilidad de las formulaciones, podría comprometerse si no se selecciona el biopolímero correcto.

• Incorporar un excipiente polimérico bio-activo funcionalmente en la crema matriz mientras se retiene la estabilidad funcional del IFA en un formato de una sola dosis.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención divulga un proceso para hacer una crema medicinal que contiene Acido Fusídico que se forma in situ del Fusidato de Sodio como la materia prima inicial, caracterizado por el Fusidato de Sodio se convierte en acido Fusídico en un ambiente libre de oxigeno creado utilizando gas inerte, preferentemente nitrógeno. La crema producida por el proceso de la presente invención tiene mayor estabilidad de vida útil y la partícula de tamaño más pequeño del IFA que las cremas convencionales que contienen acido Fusídico. La crema producida por el proceso de la presente invención contiene acido Fusídico como el IFA que ha sido formado in situ a partir de Fusidato de Sodio, en una crema base que comprende un conservador, un ácido, un co-solvente, un emulsificante y un material de cera junto con agua, preferentemente agua purificada. La crema producida por el proceso de la presente invención además contiene opcionalmente un ingrediente seleccionado del grupo que comprende, un agente amortiguador, un antioxidante, un agente quelante, y un humectante, o cualquier combinación del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Anteriormente discutimos los aspectos conocidos de las preparaciones tópicas que tienen ácido fusídico y Fusidato de Sodio como el IFA. Es evidente del estado actual de conocimiento que:

- Las cremas que contienen ácido Fusídico que están hechas utilizando Fusidato de Sodio como IFA de iniciación no está disponibles.

- No hay datos publicados en la estabilidad del Fusidato de Sodio como el IFA.

- El Fusidato de Sodio no está considerado de ser intrínsecamente más estable como IFA que el Acido Fusídico.

En razón de esto, sorpresivamente se ha descubierto que el Fusidato de Sodio como un IFA es significativamente más estable que el ácido Fusídico y que el ácido Fusídico se deteriora más rápidamente que el Fusidato de Sodio.

No hay datos publicados sobre la estabilidad del Fusidato de Sodio como el IFA. El solicitante lleva a cabo experimentos sobre el Fusidato de Sodio para evaluar su estabilidad. Se puede observar en la Tabla 2 que la degradación del Fusidato de Sodio sobre un rango de temperatura ambiente de temperatura ambiente a 45º C oscilaron entre 2, 45% y 6%.

Las Tablas 1 y 2 también mostraron la comparación entre la estabilidad del ácido Fusídico y el Fusidato de Sodio como materia prima del IFA. El estudio fue llevado a cabo utilizando un método HPLC en casa desarrollado por el solicitante, en el que el solicitante cree que es verdad el método que indica la estabilidad en comparación con el método de valoración sugerido en la Farmacopea Británica (BP) . Esto se debe a que el método BP no... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para hacer crema de ácido fusídico, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de usar fusidato de sodio como el ingrediente farmacéutico activo en bruto y convertir dicho fusidato de sodio in situ en ácido fusídico en un entorno libre de oxígeno en una base de crema donde la fase oleosa y la fase acuosa de la base de crema se combinan bajo un vacío.

2. Un proceso para hacer crema de ácido fusídico como se reivindica en la reivindicación 1, en el que dicha base de crema comprende un conservante, un ácido, un co-disolvente, un emulsionante y un material de cera junto con el agua, preferiblemente agua purificada.

3. Un proceso para hacer crema con acido Fusídico como se reivindica en la reivindicación 1 caracterizado porque el paso de utilizar Fusidato de sodio como la materia prima del ingrediente farmacéutico activo y la conversión de dicho Fusidato de sodio in situ en acido Fusídico bajo un ambiente libre de oxigeno en una crema base donde la fase oleosa y la fase acuosa de la base de crema se combinan bajo un vacío comprende los pasos de:

a. Calentar el agua purificada en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p) , preferentemente 35% (p/p) a 50% (p/p) , más preferentemente 40% (p/p) a 43% (p/p) en un recipiente para la fase acuosa de 70º C hasta 80º C,

b. Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa un conservador, seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares ya sean solos o en combinación con los mismos, en una cantidad entre 0, 05% (p/p) a 0, 5 % (p/p) , preferentemente 0.3% (p/p) , más preferentemente 0, 2% (p/p) , más preferentemente ácido Benzoico.

c. Mezclar la mezcla utilizando un agitador a 10 hasta 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de 70º C hasta 80º C,

d. Agregar materiales de cera, seleccionados del grupo que comprende, vaselina blanca, vaselina liquida, vaselina dura y similares, ya sea sola o en cualquier combinación de la misma, en una cantidad entre de 5% (p/p) a 20% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12, 5 % (p/p) , a una recipiente para la fase oleosa y fundir dicha cera calentado de 70º C a 80º C,

e. Agregar a dicho recipiente para la fase oleosa un emulsificante primario, preferentemente en la forma de un surfactante no iónico, seleccionado del grupo que comprende alcohol cetoestearilico, Cetomacrogol1000, ya sea solo o cualquier combinación del mismo, preferentemente alcohol cetoestearilico en una cantidad entre 1% (p/p) a 15% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12, 5% (p/p) , y opcionalmente un emulsificante secundario seleccionado del grupo que comprende polisorbato-80, Span-80 y similares, preferentemente Polisorbato-80, en una cantidad entre 1 a 5% (p/p) , más preferentemente 2% (p/p) y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de 70º C hasta 80 ºC,

f. Transferir al vacío en el rango de menos de 1000 a menos de 300 mm de mercurio y a 70º C a 80º C los contenidos de los recipientes de la fase acuosa y la fase oleosa a un recipiente de la mezcla y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM para formar una emulsión,

g. Enfriar dicha emulsión a 45º C preferentemente circulando agua fría, preferentemente de 8º C a 15º C desde una torre de enfriamiento en la cubierta del recipiente de la mezcla,

h. En un recipiente para el IFA se agrega un co-solvente que es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglicol, Hexilenglicol, Polietilenglicol 400 y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con los mismos, en una cantidad de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) , más preferentemente 25% (p/p) , preferentemente propilenglicol, sometiendo los contenidos de dicho recipiente para el IFA a una purga de gas inerte, dicho gas inerte es preferentemente nitrógeno, y se agrega el Fusidato de sodio una cantidad entre 0, 1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p) , preferentemente desde alrededor de 0, 5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 2, 08% (p/p) y disolviendo dicho Fusidato de Sodio en la mezcla,

i. Ajustar el pH de la mezcla en el recipiente del IFA del paso h por debajo de 2 utilizando un acido, seleccionado de un grupo que comprende ácidos tales como HCl, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, ya sea solo o cualquier combinación del mismo, preferentemente ácido nítrico en una cantidad de alrededor de 0, 005 % (p/p) a 0, 5% (p/p) , preferentemente 0, 3% (p/p) , más preferentemente 0, 25% (p/p) ,

j. Transferir los contenidos del recipiente para el IFA del paso i al recipiente de la mezcla del paso g con

agitación continua de 10 hasta 50 RPM y homogenizando la mezcla de 1000 a 3000 RPM bajo purga de gas inerte y al vacío de menos 1000 a menos 300 mm de mercurio, dicho gas inerte es preferentemente nitrógeno,

k. Enfriar los contenidos del recipiente de la mezcla del paso j de 30º C a 37º C utilizando circulación de agua fría desde una torre de enfriamiento de 8º C a 15º C en la cubierta del recipiente de la mezcla,

l. Apagar el agitador y el homogenizador y remover la mezcla del recipiente de la mezcla del paso k a un contenedor de almacenamiento.

4. Un proceso para hacer una crema con acido Fusídico como se reivindica en la reivindicación 2 caracterizado porque además se agrega un humectante al recipiente de la mezcla del paso a en la reivindicación 2, dicho humectante es seleccionado del grupo que comprende Glicerina, Sorbitol, Propilenglicol y similares, ya sea solo o en combinación del mismo, para formar uno de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) , más preferentemente 25 % (p/p) .

5. Un proceso para hacer crema con acido Fusídico como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, caracterizado porque además se agrega un agente quelante al paso a de la reivindicación 2 y 3, dicho agente quelante es seleccionado del grupo que comprende EDTA disodico y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con el mismo, para formar uno de alrededor de 0, 01% (p/p) a 1% (p/p) , preferentemente 0, 5% (p/p) , más preferentemente 0, 1% (p/p) ,

6. Un proceso para hacer una crema con acido Fusídico como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, y 5 caracterizado porque además se agrega un agente amortiguador al paso a de la reivindicación 2 a 5, dicho agente amortiguador es seleccionado del grupo que comprende Ortofosfato Hidrogeno Disodico, Ortofosfato Hidrogeno Sódico y similares, de alrededor de 0, 001% (p/p) a 1, 00 (p/p) , preferentemente 0, 05% (p/p) , más preferentemente 0.5% (p/p) .

7. Un proceso para hacer una crema con acido Fusídico como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, 5, y 6, caracterizado porque además se agrega un antioxidante al paso h de la reivindicación 2 a 5, dicho antioxidante es seleccionado del grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, de alrededor de 0, 001% (p/p) a 5% (p/p) , preferentemente 0, 1% (p/p) , más preferentemente 0, 01% (p/p) .

8. Un proceso para hacer crema de ácido fusídico como se reivindica en la reivindicación 1, en el que dicha base de crema comprende un conservante, un ácido, un co-disolvente, un emulsionante y un material de cera junto con el agua, preferiblemente agua purificada, y un ingrediente adicional seleccionado de un grupo que comprende un agente tampón, un antioxidante, un agente quelante, y un humectante, o cualquier combinación de los mismos.

9. Un proceso para hacer crema con acido Fusídico como se reivindica en la reivindicación 1 caracterizado porque el paso de utilizar Fusidato de sodio como la materia prima del ingrediente farmacéutico activo y la conversión de dicho Fusidato de sodio in situ en acido Fusídico bajo un ambiente libre de oxigeno en una crema base donde la fase oleosa y la fase acuosa de la base de crema se combinan bajo un vacío comprende los pasos de:

a. Calentar el agua purificada en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p) , preferentemente 35% (p/p) a 50% (p/p) , más preferentemente 40% (p/p) a 43% (p/p) en un recipiente para la fase acuosa de 70º C hasta 80º C,

b. Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa un conservador, seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares ya sean solos o en combinación con los mismos, en una cantidad entre 0, 05% (p/p) a 0, 5 % (p/p) , preferentemente 0, 3% (p/p) , más preferentemente 0, 2% (p/p) , más preferentemente ácido Benzoico.

c. Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa del paso b, un agente quelante seleccionado del grupo que comprende EDTA disodico y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con el mismo, en una cantidad entre 0, 01% (p/p) a 1% (p/p) , preferentemente 0, 5% (p/p) , más preferentemente 0, 1% (p/p) ,

d. Agregar a dicho recipiente para la fase acuosa del paso c, un agente amortiguador seleccionado del grupo que comprende Ortofosfato Hidrogeno Disodico, Ortofosfato Hidrogeno Sódico y similares, en una cantidad de alrededor de 0, 01% (p/p) a 1, 00 (p/p) , preferentemente 0, 5% (p/p) , más preferentemente 0, 05% (p/p) .

e. Mezclar la mezcla del paso d utilizando un agitador de 10 hasta 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla a 70º C hasta 80º C,

f. Agregar materiales de cera, seleccionados del grupo que comprende, vaselina blanca, vaselina liquida, vaselina dura y similares, ya sea sola o en cualquier combinación de la misma, en una cantidad entre de

5% (p/p) a 20% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12, 5 % (p/p) , a una recipiente para la fase oleosa y fundir dicha cera calentado de 70º C a 80º C,

g. Agregar a dicho recipiente para la fase oleosa un emulsificante primario, preferentemente en la forma de un surfactante no iónico, seleccionado del grupo que comprende alcohol cetoestearilico, Cetomacrogol1000, ya sea solo o cualquier combinación del mismo, preferentemente alcohol cetoestearilico en una cantidad entre 1% (p/p) a 15% (p/p) , preferentemente 15% (p/p) , más preferentemente 12, 5% (p/p) , y opcionalmente un emulsificante secundario seleccionado del grupo que comprende polisorbato-80, Span-80 y similares, preferentemente Polisorbato-80, en una cantidad entre 1% (p/p) , a 5% p/p, más preferentemente 2% (p/p) y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla a 75º +/- 5ºC,

h. Transferir al vacío en el rango de menos de 1000 a menos de 300 mm de mercurio y a 70º C a 80º C los contenidos de las recipientes de la fase acuosa y la fase oleosa al recipiente de la mezcla y mezclar la mezcla completamente, preferentemente utilizando un agitador, de 10 a 50 RPM para formar una emulsión,

i. Enfriar dicha emulsión a 45º C preferentemente circulando agua fría, preferentemente de 8º C a 15º C desde una torre de enfriamiento en la cubierta del recipiente de la mezcla,

j. En un recipiente para el IFA se agrega un co-solvente que es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglicol, Hexilenglicol, Polietilenglicol 400 y similares, ya sea solo o en cualquier combinación de los mismos, en una cantidad entre 5% (p/p) a 40% (p/p) , preferentemente 30% (p/p) , más preferentemente 25% (p/p) , preferentemente propilenglicol, y disolviendo un antioxidante, seleccionado del grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, en una cantidad de alrededor de 0, 001% (p/p) a 5% (p/p) , preferentemente 0, 1% (p/p) , más preferentemente 0, 01% (p/p) , preferentemente Butilhidroxitolueno en dicho propilenglicol mezclando continuamente.

k. someter los contenidos de dicho recipiente para el IFA a una purga de gas inerte, dicho gas inerte es preferentemente nitrógeno, y se agrega el Fusidato de sodio en una cantidad entre 0, 1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p) , preferentemente desde alrededor de 0, 5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 2, 08% (p/p) y disolviendo dicho Fusidato de Sodio en la mezcla,

l. Ajustar el pH de la mezcla en el recipiente del IFA del paso k por debajo de 2 utilizando un acido, seleccionado de un grupo que contiene ácidos tales como HCl, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, ya sea solo o cualquier combinación de los mismos, preferentemente ácido nítrico en una cantidad de alrededor de 0, 005 % (p/p) a 0, 5% (p/p) , preferentemente 0, 3% (p/p) , más preferentemente 0, 25% (p/p) ,

m. Transferir los contenidos de la mezcla de biopolímero del paso l al recipiente de la mezcla del paso i con agitación continua de 10 a 50 RPM y homogenizando la mezcla de 1000 a 3000 RPM bajo purga de gas inerte y al vacío de menos 1000 a menos 300 mm de mercurio, dicho gas inerte preferentemente es nitrógeno.

n. Enfriar los contenidos del recipiente de la mezcla del paso m de 30º C a 37º C utilizando circulación de agua fría desde una torre de enfriamiento de 8º C a 15º C en la cubierta del recipiente de la mezcla,

o. Apagar el agitador y el homogenizador y remover la mezcla del recipiente de la mezcla del paso n a un contenedor de almacenamiento.