UHMWPE altamente reticulado resistente a la oxidación.

Un método para fabricar un material de UHMWPE resistente a la oxidación,

que comprende las etapas:

mezclar una cantidad de un antioxidante y/o eliminador de radicales como material aditivo con un polvo deUHMWPE;

moldear la mezcla de polvo de UHMWPE y material aditivo para crear una preforma aplicando una temperatura porencima del punto de fusión del polvo de UHMWPE;

irradiar la preforma con radiación de rayos gamma o bien haces de electrones en aire bajo condiciones atmosféricasambientales a una dosis de entre 2 y 20 Mrad; en donde

la preforma irradiada con el material aditivo tiene un índice de oxidación después de un envejecimiento artificial quees el mismo o más bajo que el de un material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

UHMWPE altamente reticulado resistente a la oxidación Antecedentes de la invención El polietileno de peso molecular ultra-alto (UHMWPE, por sus siglas en inglés) es el material de cojinetes más comúnmente usado en reemplazos totales de articulaciones, y fue introducido por John Charnley a principios de los 60 (The UHMWPE Handbook, editado, S. Kurtz, Elsevier, 2004) . Desde entonces, se ha desarrollado una amplia variedad de aplicaciones en la artroplastia total de articulaciones, como resultado de la alta tenacidad y buenas propiedades mecánicas del material. Aunque el UHMWPE “convencional” tiene un excelente registro clínico, la vida útil máxima de los sistemas de implante está restringida debido a las partículas de desgaste liberadas de la superficie del cojinete de UHMWPE (Willert H.G., Bertram H., Buchhorn G.H., Clin Orthop 258, 95, 1900) . Estas partículas de desgaste pueden inducir una respuesta osteolítica en el cuerpo humano, conduciendo a resorción ósea local y finalmente a aflojamiento aséptico de la articulación artificial. Un segundo problema asociado con el UHMWPE esterilizado con rayos gamma convencional es la degradación oxidativa que se produce durante el envejecimiento en reposo. La energía de los rayos gamma es suficiente para romper algunos de los enlaces carbono-carbono o carbono-hidrógeno de las cadenas de polietileno, dando como resultado la formación de radicales libres. Estos radicales se recombinan parcialmente, pero algunos de ellos son de vida larga y pueden reaccionar con el oxígeno presente en, o difundirse dentro de, el envase que rodea al implante (Costa L., Jacobson K., Bracco P., Brach del Prever E.M., Biomaterials 23, 1613, 2002) . Las reacciones de degradación oxidativa conducen a fragilización del material, y con ello reducen las propiedades mecánicas del material y podrían conducir a la fractura del implante (Kurtz S.M., Hozack W., Marcolongo M., Turner J., Rimnac C., Edidin A., J Arthroplasty 18, 68-78, 2003) .

En los años 70, se introdujeron UHMWPEs altamente reticulados con la intención de mejorar la resistencia al desgaste del material (Oonishi H., Kadoya Y., Masuda S., Journal of Biomedical Materials Research, 58, 167, 2001; Grobbelaar C.J., du Plessis T.A., Marais F., The Journal of Bone and Joint Surger y , 60-B, 370, 1978) . Los materiales de UHMWPE fueron irradiados con rayos gamma a altas dosis (hasta 100 Mrad, esto en contraste con la esterilización gamma a ~2, 5 Mrad) para promover el proceso de reticulación en el material y de este modo aumentar la resistencia al desgaste. La cantidad de radicales libres en las cadenas de polietileno no se reduce o se reduce sólo localmente, sin embargo, y por lo tanto estos materiales son propensos a la degradación oxidativa durante el envejecimiento en reposo o el uso in-vivo.

Más recientemente, los procedimientos de reticulación por irradiación se han extendido mediante un tratamiento térmico para reducir o eliminar el número de radicales libres. Estos procedimientos pueden ser subdivididos en tres grupos:

- Irradiación por debajo de la temperatura de fusión seguido de recocido por debajo de la temperatura de fusión (patente de EE.UU. 5.414.049, patente europea EP 0722973) . La principal desventaja de esta vía es el hecho de que las cadenas de UHMWPE todavía contienen radicales libres residuales que conducen a degradación oxidativa (Wannomae, K.K., Bhattachar y ya S., Freiberg A., Estok D., Harris W.H., Muratoglu O.J., Arthroplasty, 21, 1005, 2006) .

- Irradiación por debajo de la temperatura de fusión seguido de refusión por encima de la temperatura de fusión (patente de EE.UU. 6.228.900) . La principal desventaja de este plan de procesamiento es que, en comparación con el procedimiento de recocido, las propiedades mecánicas son reducidas por la etapa de refusión (Ries M.D., Pruitt L., Clinical Orthopaedics and Related Research, 440, 149, 2005) .

- Irradiación en el fundido (patente de EE.UU. 5.879.400, Dijkstra D.J., PhD Thesis, University of Groningen, 1988) . La desventaja de este procedimiento es que la cristalinidad es reducida sustancialmente y con ello el rendimiento mecánico.

Como una siguiente etapa, se han introducido antioxidantes químicos en UHMWPE de calidad médica para obtener un material resistente al desgaste que combina una buena estabilidad oxidativa con propiedades mecánicas suficientes. La mayoría de los antioxidantes comunes exhiben poca o ninguna biocompatibilidad, y por lo tanto se buscaron sustancias químicas ya existentes en el cuerpo humano o en productos nutricionales. En 1982, Dolezel y Adamirova describieron un procedimiento para aumentar la estabilidad de poliolefinas para implantes médicos contra la degradación biológica en organismos vivos (patente checa 221404) . Añadieron alfa-, beta-, gamma- o deltatocoferol (vitamina E) , o una mezcla de los mismos, a resina de polietileno, y posteriormente procesaron las mezclas resultantes. Además de vitamina E, se introdujo otra clase de sustancias biológicamente inocuas como estabilizantes de la oxidación en polietilenos: Hahn describió el dopaje de UHMWPE con carotenoides (p.ej., βcaroteno) para producir implantes médicos estables y resistentes a la oxidación (patente de EE.UU. 5.827.904) . Sin embargo, las propiedades de desgaste y oxidación de productos que contienen β-caroteno, reticulados por irradiación, no han sido investigadas hasta la fecha.

Recientemente, varios grupos establecieron diferentes procedimientos de procesamiento y combinaron la adición de vitamina E con una etapa de reticulación por radiación para mejorar la resistencia al desgaste del material (solicitud

de patente internacional WO 2005/074619) . Varios investigadores añadieron la vitamina E antes de la consolidación del polvo de UHMWPE (patente japonesa JP 11239611, patente de EE.UU. 6.277.390, patente de EE.UU. 6.448.315, solicitud de patente internacional WO 0180778) ; otros difundieron la vitamina E líquida en productos maquinizados, ocasionalmente con la ayuda de temperaturas elevadas (patente canadiense 256129, solicitud de patente internacional WO 2004064618, solicitud de patente internacional WO 2005110276) .

Las desventajas de la primera de estas técnicas es la producción de un material con una densidad de retículos más baja (que conduce a productos con resistencia al desgaste reducida) en comparación con UHMWPE no estabilizado, debido a las propiedades absorbentes de radicales de la vitamina E añadida durante el procedimiento de reticulación real. Otra desventaja de los procedimientos en la solicitud de patente internacional WO0180778 es el hecho de que el implante es maquinizado a partir de una preforma que contiene vitamina E, este implante es envasado y posteriormente irradiado a dosis relativamente altas (> 4 Mrad) , lo que conducirá a una densidad aumentada del implante y por lo tanto afectará negativamente a la estabilidad dimensional del implante. Además, el material del envase es expuesto a dosis de irradiación más altas, lo que podría disminuir las propiedades mecánicas o de barrera a largo plazo del envase. Más preferiblemente, el bloque o barra preformado es irradiado a dosis más altas y posteriormente el implante es maquinizado con alta precisión a partir de ese material y finalmente envasado. Además, la fabricación de productos homogéneos con polvo de UHMWPE y la líquida y altamente viscosa vitamina E sigue siendo un desafío.

La segunda técnica también comprende varios inconvenientes: debido al dopaje de difusión controlada de productos de UHMWPE, la profundidad del nivel de vitamina E queda incontrolada, no homogénea y limitada en sus dimensiones espaciales. Aunque las etapas de recocido después del procedimiento de dopaje real (que también se lleva a cabo a temperaturas elevadas) solucionan parcialmente el problema de los gradientes de concentración, la cantidad final de vitamina E en los productos acabados queda sin conocer.

La estabilización de poliolefinas no está restringida a aplicaciones de articulaciones artificiales. Las aplicaciones podrían ser también en otros dispositivos médicos como jeringuillas, bolsas para sangre, viales para fármacos, envases médicos y similares. Pero también son posibles aplicaciones para el contacto con alimentos, como envases para alimentos, platos de plástico, o aplicaciones agrícolas y nutricionales como invernaderos, forros para recipientes de alimentos y otros productos duraderos para el consumidor. Incluso otras aplicaciones como tubos, fibras, monofilamentos o productos para la industria textil, pero también aplicaciones en la industria de la construcción, del automóvil o eléctrica contienen diferentes estabilizantes. En estos productos, se usan ampliamente poliolefinas tales como polietileno... [Seguir leyendo]

1. Un método para fabricar un material de UHMWPE resistente a la oxidación, que comprende las etapas:

mezclar una cantidad de un antioxidante y/o eliminador de radicales como material aditivo con un polvo de UHMWPE;

moldear la mezcla de polvo de UHMWPE y material aditivo para crear una preforma aplicando una temperatura por encima del punto de fusión del polvo de UHMWPE;

irradiar la preforma con radiación de rayos gamma o bien haces de electrones en aire bajo condiciones atmosféricas ambientales a una dosis de entre 2 y 20 Mrad; en donde la preforma irradiada con el material aditivo tiene un índice de oxidación después de un envejecimiento artificial que es el mismo o más bajo que el de un material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

2. El método según la reivindicación 1, en donde la preforma irradiada con el material aditivo tiene un contenido de radicales libres que es mayor que el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

3. El método según cualquier reivindicación 1 o 2, en donde la etapa de irradiación de la preforma aumenta la reticulación en la preforma, de tal modo que el material irradiado tiene un peso molecular entre retículos que es más bajo que el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

4. El método según la reivindicación 3, en donde el peso molecular entre retículos de la preforma irradiada es 10-60 % más bajo que el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

5. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde no se realiza recocido ni calentamiento adicional sobre la preforma irradiada.

6. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura aplicada a la mezcla de aditivo y polvo de UHMWPE está por encima del punto de fusión del UHMWPE pero también por debajo de la temperatura de degradación del material aditivo.

7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el material aditivo es uno o más de:

los carotenoides, β-caroteno, licopeno, los flavonoides, naringenina, hesperitina, luteolina, los compuestos basados en aminoácidos, cisteína, glutatión, tirosina, triptófano o los materiales curcumina, galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo, hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , melatonina, eugenol, coenzima Q10, y Vitamina E.

8. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la etapa de mezclar el material aditivo y el polvo de UHMWPE forma una mezcla homogénea.

9. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad de material aditivo mezclado con el polvo de UHMWPE está en el intervalo 0, 001 a 0, 5% en peso.

10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de material aditivo mezclado con el polvo de UHMWPE está en el intervalo 0, 02 a 0, 2% en peso.

11. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la irradiación con rayos gamma o haces de electrones se realiza con una dosis de entre 4 y 15 Mrad.

12. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después del envejecimiento artificial está por debajo del del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

13. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después del envejecimiento artificial está entre 5 y 75 % del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

14. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después del envejecimiento artificial está entre 10 y 50 % del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

15. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después del envejecimiento artificial está entre 15 y 30 % del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

16. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido de radicales libres se mide por ESR, y el contenido de radicales libres de la preforma irradiada es más alto que el del material de

UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

17. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido de radicales libres se mide por ESR, y el contenido de radicales libres de la preforma irradiada e.

11. 700 % el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

18. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido de radicales libres se mide por ESR, y el contenido de radicales libres de la preforma irradiada e.

12. 600 % el de la preforma de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

19. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido de radicales libres se mide por ESR, y el contenido de radicales libres de la preforma irradiada e.

13. 500 % el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

20. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una o más de las siguientes etapas:

después de la irradiación de la preforma, la preforma irradiada es conformada en un implante;

el implante es envasado y esterilizado con una irradiación gamma adicional a entre 2 y 4 Mrad, o bien el implante es esterilizado con exposición a óxido de etileno o un plasma de gas.

21. Un material de UHMWPE resistente a la oxidación, que comprende una mezcla de UHMWPE y un antioxidante o eliminador de radicales libres como material aditivo, como preforma, que ha sido irradiada en aire bajo condiciones atmosféricas ambientales con irradiación de rayos gamma o haces de electrones a una dosis entre 2 y 20 Mrad; en donde

la mezcla irradiada de UHMWPE y material aditivo tiene un índice de oxidación después de un envejecimiento artificial que es el mismo o más bajo que el de un material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

22. El material según la reivindicación 21, en donde el material tiene un contenido de radicales libres que es mayor que el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

23. El material según la reivindicación 21, en donde la preforma irradiada tiene una densidad de reticulación que es más baja que la del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

24. El material según la reivindicación 23, en donde el peso molecular entre retículos de la preforma irradiada es 1060 % más bajo que el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

25. El material según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en donde la preforma irradiada no es expuesta a un recocido o calentamiento adicional.

26. El material según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde el material aditivo es uno o más de los carotenoides, β-caroteno, licopeno, los flavonoides, naringenina, hesperitina, luteolina, los compuestos basados en aminoácidos, cisteína, glutatión, tirosina, triptófano o los materiales curcumina, galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo, hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , melatonina, eugenol, coenzima Q10, y Vitamina E.

27. El material según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde el material aditivo está distribuido homogéneamente por todo el material de UHMWPE.

28. El material según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, en donde la cantidad de aditivo en el material de UHMWPE está en el intervalo 0, 001 a 0, 5% en peso.

29. El material según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, en donde, la cantidad de aditivo en el material de UHMWPE está en el intervalo 0, 02 a 0, 2% en peso.

30. El material según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 29, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después del envejecimiento artificial está por debajo del del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

31. El material según la reivindicación 30, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después del envejecimiento artificial está entre 5 y 75 % del del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

32. El material según la reivindicación 30, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después del envejecimiento artificial está entre 10 y 50 % del del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

33. El material según la reivindicación 30, en donde el índice de oxidación máximo de la preforma irradiada después

del envejecimiento artificial está entre 15 y 30 % del del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

34. El material según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 33, en donde el contenido del radicales libres se mide por ESR, y el contenido de radicales libres de la preforma irradiada es más alto que el del material de UHMWPE 5 estándar esterilizado con rayos gamma.

35. El material según la reivindicación 34, en donde el contenido de radicales libres se mide por ESR, y el contenido de radicales libres de la preforma irradiada e.

11. 700 % el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

36. El material según la reivindicación 34, en donde el contenido de radicales libres se mide por ESR, y el contenido

de radicales libres de la preforma irradiada e.

12. 600 % el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

37. El material según la reivindicación 34, en donde el contenido de radicales libres se mide por ESR, y el contenido de radicales libres de la preforma irradiada e.

13. 500 % el del material de UHMWPE estándar esterilizado con rayos gamma.

38. Un material que comprende una mezcla de UHMWPE y un antioxidante o eliminador de radicales libres como material aditivo como preforma, que ha sido irradiada en aire bajo condiciones atmosféricas ambientales con irradiación de rayos gamma o electrones a una dosis entre 2 y 20 Mrad, que tiene un índice de oxidación después de un envejecimiento artificial por debajo de 0, 35.

39. El material según la reivindicación 38, donde el índice de oxidación después del envejecimiento artificial está por20 debajo de 0, 25.

40. El material según la reivindicación 38, donde el índice de oxidación después del envejecimiento artificial está por debajo de 0, 15.