Tratamiento de retinopatía exudativa con mineralocorticoides.

Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que puede modular la actividad de receptores demineralocorticoides dentro de células o tejido ubicados en un ojo o adyacentes a un ojo en el individuo que va atratarse,

en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en los mineralocorticoides: aldosterona,fludrocortisona, acetato de fludrocortisona; desoxicorticosterona; 11-desoxicortisona; o acetato dedesoxicorticosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de una composiciónpara el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo con una retinopatía exudativa.

Tratamiento de retinopatía exudativa con mineralocorticoides Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional australiana n.º 2004901916 presentada el 8 de abril de 2004, la solicitud de patente provisional australiana n.º 2004905034 presentada el 3 de septiembre de 2004 y la solicitud de patente provisional australiana n.º 2004905035 presentada el 3 de septiembre de 2004.

Campo de la invención La presente descripción se refiere a la administración de compuestos terapéuticos para el tratamiento de estados oftálmicos. La descripción también se refiere a la administración de compuestos terapéuticos que modulan la actividad de receptores de mineralocorticoides para tratar, mejorar o prevenir estados oftálmicos. Más particularmente, la descripción se refiere al tratamiento de estados oftálmicos en la región posterior de la retina con un esteroide antiedematoso. La descripción también se refiere a un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados oftálmicos.

Antecedentes Los estados oftálmicos pueden comprender enfermedades de la parte delantera del ojo tales como, por ejemplo, edema corneal, uveítis anterior, pterigión, enfermedades u opacificaciones corneales con una componente exudativa o inflamatoria, conjuntivitis, alergia y exudación inducida por láser o enfermedades de la parte posterior del ojo tales como, por ejemplo, degeneración macular exudativa, edema macular que surge del tratamiento con láser de la retina, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad o retinopatía del prematuro. Las enfermedades de la parte posterior del ojo comprenden el mayor número de causas para la pérdida de la visión en el mundo desarrollado.

La conjuntivitis es la inflamación de la membrana mucosa delgada que reviste el interior de los párpados y se extiende por la parte delantera de la esclerótica, a menudo debido a ello. Esta inflamación se debe a menudo a una infección bacteriana o viral o alergia. La mayoría de las conjuntivitis se manifiestan como un hinchamiento acuoso pálido o edema conjuntival y a veces de todo el párpado, a menudo con una secreción mucosa que no contiene pus. También se ha notificado dolor con la palpación y edema alrededor del ojo.

El edema corneal es la acumulación de fluido o hinchamiento en la córnea, que puede producir opacidad de la córnea y oclusión de la visión significativa. Puede producirse edema corneal tras cirugía en el ojo, LASIK, LASEK o terapia con láser (particularmente cirugía de cataratas) o puede producirse espontáneamente, con inflamación de la córnea. Cuando se hincha la córnea, se engrosa y se vuelve opaca, reduciendo el paso de luz que llega al ojo.

La uveítis anterior es la inflamación de tejidos uveales (el iris y el cuerpo ciliar) . Se desconoce la causa exacta de la uveítis anterior, pero puede asociarse con determinadas enfermedades sistémicas. Los signos clínicos generales de la uveítis incluyen: reflejos flamígeros (flare) (proteínas y/o células evidentes en la cámara anterior, que resultan de la degradación en la barrera hematoacuosa) , enrojecimiento o hiperemia de los vasos sanguíneos epiesclerales/esclerales, sensibilidad extrema a la luz y precipitados queratíticos.

La patogenia de las retinopatías exudativas implica el compromiso de la barrera hematorretiniana (BHR) e inflamación. La retina está formada principalmente por materia neuronal, y la barrera entre la retina y el sistema vascular complejo y vigoroso de la coroides detrás de la retina es muy similar a la barrera hematoencefálica. La BHR se forma en dos sitios principales: una barrera interna que consiste en células endoteliales vasculares retinianas que revisten los vasos sanguíneos de la coroides; y una barrera externa que consiste en células del epitelio pigmentario 50 de la retina (EPR) que dividen la coroides de la retina. Funcionalmente, la BHR depende de la integridad del EPR, la vasculatura retiniana y las limitaciones gliales asociadas, una envoltura de procedimientos celulares que inhiben el acceso directo de los vasos sanguíneos al entorno neuronal. La BHR funciona para preservar el entorno fisiológico de la retina neuronal.

Cuando se compromete la BHR, la fuga de fluidos desde el sistema sanguíneo a través de la BHR hacia la retina puede provocar problemas tales como retinopatías exudativas y deterioro de la visión. Las dolencias asociadas con la degradación de la BHR en la región posterior de la retina incluyen, por ejemplo, estados retinianos edematosos tales como, retinopatías miópicas, edema macular tal como edema macular clínico o edema macular cistoideo angiográfico que surge de diversas etiologías tales como diabetes que surge de diversas etiologías, degeneración 60 macular exudativa y edema macular que surge del tratamiento con láser de la retina.

La retinopatía miópica es un estado que resulta de una malformación grave de la retina en parte debida al crecimiento excesivo de la esclerótica. La deformación conduce a la restricción de los vasos sanguíneos de la coroides, y posteriormente al crecimiento anómalo de los vasos en un intento de compensarlo. Los nuevos vasos 65 anómalos son frágiles y propensos a fugas y exudación, lo que conduce a retinopatía exudativa.

El edema macular tal como edema macular clínico o edema macular cistoideo angiográfico es un estado que implica hinchamiento de la mácula y se produce normalmente como resultado de etiologías tales como enfermedad (por ejemplo, diabetes) , lesión o más rara vez, cirugía ocular. Se acumula fluido dentro las capas de la mácula, provocando visión central distorsionada, borrosa.

En la degeneración macular exudativa (también conocida como degeneración macular asociada a la edad neovascular o “húmeda” (DMAE húmeda) ) se produce un crecimiento excesivo anómalo de los vasos sanguíneos desde la coroides hacia la retina, comprometiendo la BHR. Los vasos sanguíneos anómalos son frágiles y propensos a fugas. Actualmente, el tratamiento de tales enfermedades se centra en la eliminación o inhibición del crecimiento vascular mediante tratamiento con láser, terapia farmacológica o una combinación de ambos.

Entre las enfermedades retinianas angiogénicas, la retinopatía diabética es la causa principal de ceguera en adultos con edades comprendidas entre los 18 y 72 años. Estudios histológicos implican constantemente la disfunción de células endoteliales en la patología. La retinopatía diabética se reconoce como una de las microangiopatías diabéticas, que son complicaciones graves de la diabetes. En la fase inicial, se observan microaneurisma capilar y hemorragia redondeada. Después de eso, se observan manchas algodonosas que resultan de obstrucción microvascular, y edema retiniano, exudados duros o similares que resultan de hiperpermeabilidad vascular y aparece neovascularización. En la última fase, se produce desprendimiento de retina por la tracción del crecimiento de tejidos conjuntivos en el cuerpo vítreo. Adicionalmente, se producen rubeosis del iris y glaucoma neovascular, que conducen a ceguera.

La isquemia o degeneración retiniana es otro estado patológico que es bastante común. Puede producirse por lesión, tumores o similares, o asociarse con diversos trastornos tales como cuando la oclusión de un vaso sanguíneo o la presión intraocular elevada reduce la disponibilidad de sangre, oxígeno u otros nutrientes a la retina o el nervio óptico, lo que puede dar como resultado muerte celular neuronal (degeneración) y pérdida de la visión. Tales trastornos incluyen por ejemplo diabetes, aterosclerosis, insuficiencia venosa capilar, retinopatías obstructivas arteriales y venosas, glaucoma y degeneración macular senil. La lesión y el daño del nervio óptico también pueden dar como resultado la pérdida de la visión y puede surgir de una variedad de estados o incidentes.

Aunque la causa subyacente de estas enfermedades retinianas angiogénicas podría ser diferente, los factores que inician el proceso angiogénico son similares. Uno de los factores más importantes en la iniciación de una respuesta angiogénica es la regulación por incremento de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , un potente factor angiogénico y de permeabilidad, cuya regulación por incremento se ha mostrado en pacientes que padecen enfermedades oculares neovasculares.

El tratamiento usado más ampliamente para estos trastornos es la fotocoagulación con láser de la retina, un tratamiento ablativo que destruye la periferia retiniana para conservar la mácula central, que es responsable del 80% de la visión humana. Se ha propuesto una amplia gama de teorías para explicar los efectos beneficiosos... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que puede modular la actividad de receptores de mineralocorticoides dentro de células o tejido ubicados en un ojo o adyacentes a un ojo en el individuo que va a tratarse, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en los mineralocorticoides: aldosterona, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona; desoxicorticosterona; 11-desoxicortisona; o acetato de desoxicorticosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo con una retinopatía exudativa.

2. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en los mineralocorticoides: aldosterona, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona; desoxicorticosterona; 11-desoxicortisona; o acetato de desoxicorticosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo con una retinopatía exudativa.

3. Uso según la reivindicación 1 o compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto es moderadamente soluble en el humor vítreo.

4. Uso según las reivindicaciones 1 ó 3 o compuesto para su uso según las reivindicaciones 2 ó 3, en el que dichas células o tejido se seleccionan del grupo que consiste en: células retinianas, células del epitelio pigmentario de la 20 retina, las células epiteliales de la BHR o células endoteliales coroideas.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 4 o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para el tratamiento profiláctico de un individuo con una retinopatía exudativa en un primer ojo pero no en un segundo ojo, en el que va a administrarse el compuesto al segundo ojo.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 5 o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que va a administrarse el compuesto mediante inyección intravítrea a dicho individuo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6 o compuesto para su uso según cualquiera de las 30 reivindicaciones 2 a 6, en el que va a administrarse más de un mineralocorticoide a dicho individuo.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 7 o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que va a depositarse el mineralocorticoide por vía intravítrea y la dosificación es de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 8 mg.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 8 o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que la dosificación es de aproximadamente 4 mg de mineralocorticoide.

10. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una retinopatía exudativa que

comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que puede modular la actividad de receptores de mineralocorticoides dentro de células o tejidos ubicados en el ojo, seleccionándose dicho compuesto del grupo que consiste en los mineralocorticoides: aldosterona, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona; desoxicorticosterona; 11-desoxicortisona; o acetato de desoxicorticosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Composición para su uso según la reivindicación 10, que comprende además un aditivo farmacéuticamente aceptable.

12. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11, en la que el aditivo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en un portador; un adyuvante; un excipiente; o un estabilizador no 50 tóxico, no terapéutico y no inmunogénico.

13. Composición para su uso según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que el aditivo farmacéuticamente aceptable es compatible con el humor vítreo y no deja ningún residuo en el ojo que deteriore la visión.

14. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que el aditivo farmacéuticamente aceptable usado en la composición es adecuado para la administración de dicha composición farmacéutica como inyección de depósito intravítreo.

15. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que el aditivo farmacéuticamente aceptable usado en la composición es adecuado para la administración de dicha composición farmacéutica como pomada, gel, nebulización o colirio.

16. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, para su uso en el 65 tratamiento o la profilaxis de una retinopatía exudativa.

17. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en la fabricación de una composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo con una retinopatía exudativa.

18. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, para su uso en el tratamiento o la 5 profilaxis de una retinopatía exudativa.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 9 ó 17 o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, que comprende la etapa adicional de: administrar tratamiento con láser a la retina.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 9 ó 17 o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, que comprende la etapa adicional de: realizar una o más de otras terapias seleccionadas de la lista que comprende: terapia fotodinámica, cirugía con láser (por ejemplo, LASIK, LASEK, tratamiento refractivo con láser) , fotocoagulación con láser o uno o más tratamientos biológicos o farmacéuticos.

21. Uso o compuesto para su uso según la reivindicación 20, en el que el tratamiento con láser es el tratamiento de la retina y la administración del compuesto que puede modular la actividad de receptores de mineralocorticoides va a llevarse a cabo mediante inyección tras el tratamiento con láser.

22. Uso o compuesto para su uso según la reivindicación 20, en el que el tratamiento con láser es el tratamiento de la retina y la administración del compuesto que puede modular la actividad de receptores de mineralocorticoides va a llevarse a cabo mediante inyección antes del tratamiento con láser.