Tratamiento de pacientes con el síndrome del intestino corto con colon en continuidad.

Uso de un agonista de receptor de GLP-2 en la preparación de un medicamento para tratar un paciente desíndrome del intestino corto que presenta colon en continuidad,

en el que el agonista de receptor de GLP-2 es[Gly2]hGLP-2 y está presente en una cantidad eficaz para potenciar la absorción intestinal por dicho paciente.

Tratamiento de pacientes con el síndrome del intestino corto con colon en continuidad

Antecedentes de la invención La prevalencia estimada de pacientes con el síndrome del intestino corto (SIC) con enfermedad no maligna que requiere nutrición parenteral domiciliaria (NPD) es de al menos 40 por millón en la población de EE.UU. El SIC es habitualmente el resultado de una resección quirúrgica de parte o la mayoría del intestino delgado por afecciones tales como enfermedad de Crohn, infarto mesentérico, vólvulo, traumatismo, anomalías congénitas y estenosis múltiples debidas a adhesiones o radiación. La resección quirúrgica puede incluir también la resección de todo o parte del colon. Los pacientes de SIC padecen malabsorción, que puede conducir a desnutrición, deshidratación y pérdida de peso. Algunos pacientes pueden mantener su equilibrio de proteínas y energía mediante la hiperfagia; más raramente pueden mantener los requisitos de fluidos y electrolitos para volverse independientes del fluido parenteral.

Aunque la nutrición parenteral (NP) a largo plazo salva vidas en pacientes con insuficiencia intestinal, es cara, empeora la calidad de vida y está asociada a complicaciones graves tales como sepsis por catéter, oclusiones venosas e insuficiencia hepática. Los tratamientos que amplifican la absorción intestinal absoluta y eliminan o minimizan la necesidad de NP tienen una gran importancia potencial para los pacientes de SIC.

La hormona endógena estimulada por comida, péptido 2 de tipo glucagón (GPL-2) , suscita un considerable interés para pacientes de SIC. El GLP-2 funciona retardando el vaciado gástrico, reduciendo las secreciones gástricas, aumentando el flujo sanguíneo intestinal y estimulando el crecimiento del intestino delgado y grueso. En estudios animales, la administración de GLP-2 induce la proliferación de mucosa epitelial en el estómago y el intestino delgado y grueso mediante la estimulación de la proliferación de células de cripta y la inhibición de la apoptosis de enterocitos.

Los pacientes de SIC con yeyunostomía terminal y sin colon tienen bajos niveles de GLP-2 y una secreción de GLP-2 estimulada por comida limitada debido a la retirada de los linfocitos T secretores de GLP-2, que están localizados principalmente en el íleon terminal y colon. Esta deficiencia de GLP-2 da como resultado una respuesta adaptativa mínima después de la resección y podría explicar la hipersecreción gástrica, rápido tránsito intestinal y falta de adaptación intestinal observados en estos pacientes de SIC.

Jeppesen et al. (Gastroenterology 2001; 120: 806-815) han descrito el beneficio positivo en un estudio sin anonimato que usa dosis farmacológicas de GLP-2 nativo en pacientes de SIC con yeyunostomía. Había una mejora significativa de la absorción de peso húmedo intestinal y una mejora más modesta de la absorción de energía que conducían a un aumento de peso corporal, masa corporal magra y una elevación de la excreción de creatinina urinaria.

En contraposición, los pacientes de SIC con colon en continuidad tienen niveles endógenos basales elevados de GLP-2 resultantes de una respuesta adaptativa a la resección caracterizada por una ganancia de peso húmedo y absorción de energía mejoradas. El beneficio potencial añadido de las dosis farmacológicas de agonistas de receptor de GLP-2 en estos pacientes no es obvio y no se ha estudiado.

Sumario de la invención Se ha determinado ahora que se potencia la absorción intestinal en pacientes de SIC que presentan colon en continuidad cuando estos pacientes se tratan con un agonista de receptor de GLP-2, en particular [Gly2]hGLP-2.

Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para potenciar la absorción intestinal en un paciente con el síndrome del intestino corto, que comprende las etapas de seleccionar para el tratamiento a un paciente con el síndrome del intestino corto que presente al menos aproximadamente un 25% de colon en continuidad con el resto de intestino delgado, y tratar dicho paciente con [Gly2]hGLP-2 para potenciar la absorción intestinal por dicho paciente.

En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona el uso de [Gly2]hGLP-2 en la preparación de un medicamento para potenciar la absorción intestinal en pacientes de síndrome del intestino corto que presentan al menos aproximadamente un 25% de colon en continuidad con el resto de intestino delgado.

En una realización preferida, el agonista de receptor de GLP-2 es [Gly2]hGLP-2, conocido como teduglutida.

Breve referencia a los dibujos Las realizaciones de la invención se describen ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en que:

La Figura 1 ilustra los resultados medidos en términos de peso húmedo fecal, absorción de peso húmedo intestinal y peso de orina en pacientes individuales en estado basal (días -3 a 0) , durante el tratamiento (días 18 a 21) y en el seguimiento (días 39 a 42) .

La Figura 2 ilustra los resultados medidos en términos de excreción de energía fecal y absorción intestinal en pacientes individuales en estado basal (días -3 a 0) , durante el tratamiento (días 18 a 21) y en el seguimiento (días 39 a 42) .

Descripción detallada El efecto positivo de [Gly2]hGLP-2 sobre la absorción intestinal en pacientes de SIC que retienen al menos parte, por ejemplo >25%, de su colon es particularmente sorprendente. Estos pacientes han retenido esencialmente el tejido productor de GLP-2 y, de hecho, muestran niveles basales elevados de GLP-2 endógeno que pueden ser tan altos como los niveles estimulados por comida en individuos normales sanos y que, en el individuo normal, son responsables del mantenimiento del revestimiento intestinal requerido para la absorción intestinal. No obstante, existe un beneficio clínico significativo para estos pacientes, que se manifiesta principalmente como una absorción intestinal potenciada, como se indica por la absorción en peso húmedo absoluta aumentada, cuando se tratan de acuerdo con el presente método.

Más particularmente, los pacientes candidatos al presente tratamiento son aquellos que presentan SIC resultante de resección del intestino delgado que puede ser consecuencia de enfermedad de Crohn, enfermedad isquémica vascular, rotación anómala o vólvulo, traumatismo, anomalías congénitas o estenosis múltiples debidas a adhesión o radiación, y que requieren nutrición parenteral para satisfacer sus necesidades. Como pacientes que presentan el síndrome del intestino corto, dichos pacientes retienen típicamente, después de la resección, una longitud de intestino delgado que está en el intervalo de al menos aproximadamente 25 cm y como máximo aproximadamente 200 cm, por ejemplo, de aproximadamente 50-150 cm. Dichos pacientes de SIC incluyen aquellos pacientes que presentan yeyunostomía, en que parte del yeyuno está resecada y generalmente todo el íleon, y/o ileostomía, en que se reseca parte del íleon y el yeyuno principal puede estar o no presente. Los pacientes de SIC con yeyunostomía o ileostomía generalmente no tienen colon restante, pero sin lo tienen, no está en continuidad con el resto del intestino delgado.

Los pacientes de SIC seleccionados para tratamiento por el presente método son aquellos que retienen, en continuidad con el resto de intestino delgado, al menos cierta longitud de su colon, tal como al menos aproximadamente un 25%, y deseablemente un 30%, 35%, 40%, 45% y preferiblemente al menos un 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o más. La longitud restante de colon estará determinada típicamente por los registros quirúrgicos del paciente candidato. Expresado en otros términos, los candidatos preferidos para el presente tratamiento son pacientes de síndrome del intestino corto que retienen suficiente colon para producir GLP-2 endógeno a niveles que sean al menos mayores que los niveles inapreciables producidos por pacientes sin colon, e idealmente que sean similares a los niveles de GLP-2 producidos por voluntarios sanos. Los niveles de GLP-2 endógeno para individuos normales sanos son de 15±2 pmol/l en ayunas, y de 61±9 pmol/l alimentados. Por tanto, los candidatos para el presente tratamiento son pacientes de SIC que retienen suficiente colon funcional para producir al menos aproximadamente un 10%, 20%, 30%, 40%, 50% o más de dichos niveles en estado alimentado, por ejemplo al menos aproximadamente 5 pmol/l alimentados, y deseablemente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 y 70 pmol/l de GLP-2 endógeno en estado alimentado.

En una realización preferida, los candidatos a tratamiento son aquellos pacientes de síndrome del intestino corto que retienen al menos un 50% o más de longitud de colon en continuidad con el resto de intestino... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agonista de receptor de GLP-2 en la preparación de un medicamento para tratar un paciente de síndrome del intestino corto que presenta colon en continuidad, en el que el agonista de receptor de GLP-2 es [Gly2]hGLP-2 y está presente en una cantidad eficaz para potenciar la absorción intestinal por dicho paciente.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho paciente tiene al menos un 50% de colon en continuidad con el resto del intestino delgado.

3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho resto de intestino delgado tiene una longitud de al menos 25 cm.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicho resto de intestino delgado tiene una longitud de al menos 50 10 cm,

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicha potenciación de la absorción intestinal es una reducción del peso húmedo fecal.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicha potenciación de la absorción intestinal es un aumento del peso húmedo de orina.

7. Un agonista de receptor de GLP-2 para uso en el tratamiento de un paciente de síndrome del intestino corto que presenta colon en continuidad, en el que el agonista de receptor de GLP-2 es [Gly2]hGLP-2 y está presente en una cantidad eficaz para potenciar la absorción intestinal en dicho paciente, a una dosis en el intervalo de 30 a 150 μg/kg/día.

Figura 1 Figura 2