Tratamiento de la aterosclerosis.

Compuesto que comprende la secuencia aminoácida FGFPAHVFIDWLQSLS o FGFPAHVYIDWLQSLS oFGFPAHVFIDWLQSLN para su utilización en la prevención y/o el tratamiento de la aterosclerosis,

enfermedadoclusiva arterial periférica, enfermedad cardiaca coronaria o lesión cerebral apopléjica.

Tratamiento de la aterosclerosis.

La invencion se refiere a la prevencion y al tratamiento de la aterosclerosis, de las enfermedades con un riesgo aterosclerotico y a las secuelas ateroscleroticas. Las secuelas ateroscleroticas, como la enfermedad de oclusion arterial periferica, la coronaria cardiaca, asi como la lesion cerebral apoplejica, se encuentran todavia entre las causas principales de muerte en Europa, Estados Unidos y en gran parte de Asia. El desarrollo de la aterosclerosis se considera como una inflamacion progresiva cronica de la pared de los vasos arteriales, que se caracteriza por una interaccion compleja de factores de crecimiento, citocinas e interacciones celulares. Segun la hipotesis "respuesta a la lesion", la lesion del endotelio constituye el evento inicial de la enfermedad, que conduce a una disfuncion endotelial, que propicia una cascada de interacciones celulares que culmina en la formacion de las lesiones ateroscleroticas. Como factores de riesgo que promueven dicho dano, se mencionan influencias exogenas y endogenas que se correlacionan de modo estadisticamente significativo con la aterosclerosis. El aumento y la modificacion del LDL Lp (a) , la hipertension arterial, la diabetes mellitus y la hiperhomocisteinemia, por ejemplo, se cuentan entre los factores mas importantes que danan el endotelio ya que el endotelio no constituye una barrera rigida, sino una extremadamente dinamica, teniendo lugar durante el curso de la disfuncion endotelial diversos cambios moleculares ademas de un aumento en la permeabilidad para las lipoproteinas, presentando dichos cambios moleculares una influencia decisiva sobre la interaccion de monocitos, linfocitos T y celulas endoteliales. La adhesion de monocitos y linfocitos T tiene lugar en la luz del vaso, por la expresion de moleculas de adhesion endotelial del tipo de las selectinas E, L y P, integrinas, ICMA-1, VCAM-1 y la molecula 1 de adhesion celular endotelial-plaquetaria. La migracion subsiguiente de los leucocitos sobre el endotelio, esta mediada por MCP-1, interleucina-8, PDGF, M-CSF y osteopontina. Mediante el receptor denominado "de barrido", los macrofagos y monocitos que residen en la intima pueden tomar las particulas LDL que han penetrado y depositarlas como vacuolas de esteres de colesterol en el citoplasma. Las celulas espumosas formadas de esta forma se agrupan principalmente en grupos en la region de la intima del vaso y forman las lesiones veteadas que se presentan ya en la infancia. Las LDL son lipoproteinas de baja densidad y estan formadas por los efectos catabolicos de enzimas lipoliticos a partir de las particulas VLDL ricas en trigliceridos. Ademas de sus propiedades daninas sobre las celulas endoteliales y las celulas lisas musculares de la lamina media, LDL posee un efecto quimiotactico sobre los monocitos y puede aumentar la expresion de MCSF y MCP-1 de las celulas endoteliales mediante la amplificacion genica. Contrariamente a LDL, HDL puede tomar esteres de colesterol de los macrofagos cargados, mediante la apolipoproteina E, bajo la formacion de los complejos denominados dic. Mediante la interaccion de los receptores SR-B1, estas particulas cargadas de esteres de colesterol pueden unirse a hepatocitos o a celulas del cortex adrenal y entregar colesterol para la produccion de acidos biliares y esteroides, respectivamente. Este mecanismo se denomina transporte inverso del colesterol y dilucida la funcion protectora del HDL. Los macrofagos activados pueden presentar antigenos via HLA-DR y por tanto, activar los linfocitos CD4 y CD8 que, consecuentemente, son estimulados a secretar citocinas, tales como IFN-gamma y TNF-alfa, y ademas, contribuir a aumentar la reaccion inflamatoria. En el curso posterior de la enfermedad, las celulas lisas musculares de la lamina media empiezan a crecer en la region de la intima que ha sido alterada por la inflamacion. Por esto, se forma en este estadio la lesion intermediaria. Iniciandose en la lesion intermediaria, se desarrollara en el tiempo la lesion progresiva y complicada, que se caracterizara morfologicamente por un nucleo necrotico, detritus celulares y un casquete fibrinoso rico en colageno en el lado de la luz del vaso. Si el

numero de celulas y la parte de los lipidos aumenta continuamente, se producen roturas en el endotelio, quedando expuestas las superficies con propiedades tromboticas. Debido a la adhesion y activacion de trombocitos en estas roturas, se liberaran granulos que contienen citoquinas, factores de crecimiento y trombina. Los enzimas proteoliticos de los macrofagos son responsables del adelgazamiento del casquete fibrinoso que, por lo menos, llevara a una ruptura de las placas, con posterior trombosis y estrechamiento de los vasos y una isquemia aguda de los vasos terminales. Varios factores de riesgo son responsables en la formacion de las lesiones ateroescleroticas. La hiperlipoproteinemia, la hipertension arterial y el abuso de la nicotina tienen un significado particular a este respecto. Una patologia que implica un aumento excesivo en el colesterol LDL y total, es la hipercolesterolemia familiar (FH) .

Pertenece a las enfermedades metabolicas mas frecuentes que se heredan monogeneticamente. La forma heterocigotica moderada se presenta con una frecuencia de 1:500, y la homocigotica, del 1:1 millones, mas raramente, de forma clara. Las causas de la hipercolesterolemia familiar son mutaciones en el gen receptor LDL en el brazo corto del cromosoma 19. Estas mutaciones pueden ser deleciones, inserciones o mutaciones puntuales. El hallazgo caracteristico de las lipoproteinas en la hipercolesterolemia familiar es un aumento en el colesterol LDL y total en las concentraciones la mayor parte normales de VLDL y trigliceridos. A menudo el HDL disminuye. Fenotipicamente, existe una hiperlipoproteinemia de tipo IIAa. En la forma heterocigotica, el colesterol total aumenta de 2 a 3 veces, y en la homocigotica, de 5 a 6 veces, comparado con el nivel normal. Clinicamente, la hipercolesterolemia familiar se manifiesta por una temprana esclerosis coronaria. Habitualmente, en los hombres heterocigoticos, los primeros sintomas de una patologia cardiaca coronaria (CHD) se presentan entre los 30 y 40

anos de edad. En las mujeres, como promedio, 10 anos despues. El 50% de los hombres afectados mueren debido a las consecuencias de su esclerosis coronaria antes de los 50 anos de edad. Ademas de los niveles masivamente aumentados de LDL, tambien una disminucion de las concentraciones de HDL son responsables de un rapido progreso de la aterosclerosis. Los cambios ateroscleroticos pueden hacerse manifiestos tambien en los vasos extracardiacos, tales como la aorta, las arterias carotidas y las perifericas. Con la forma homocigotica de la enfermedad, la esclerosis coronaria se desarrolla ya a edad temprana. El primer infarto miocardico tiene lugar a menudo antes de los 10 anos de edad, y en la mayoria de los casos, las personas afectadas mueren antes de que alcancen los 20 anos. El desarrollo de xantomas esta en funcion del nivel serico del colesterol y de la duracion de la enfermedad. Aproximadamente, el 5% de los individuos heterocigoticos que sufren la enfermedad que tienen mas de veinte anos, muestran xantomas tendinosos. Los individuos homocigoticos tienen xantomas dermicos y tendinosos en casi el 100%. Pueden tambien presentarse depositos lipidicos en los parpados y en la cornea (xantelasmas, Arcus lipoides) . Estos, sin embargo, no constituyen un sintoma especifico de una hipercolesterolemia, ya que se encuentran tambien con niveles normales de colesterol. Ademas, con FH, se presentan frecuentemente artritis aguda y tendosinovites. Las lipoproteinas individuales difieren con respecto a tamano y densidad, ya que contienen partes voluminosas de forma diferente de lipidos y proteinas, denominadas apoproteinas. La densidad aumenta con porciones proteicas que se incrementan y de lipidos que disminuyen. Debido a sus densidades distintas, pueden separarse en diferentes fracciones mediante ultracentrifugacion. Esto constituye la base para la clasificacion de las lipoproteinas en sus grupos principales: quilomicrones, lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) , lipoproteinas de densidad intermedia, (IDL) , lipoproteinas de baja densidad (LDL) , lipoproteinas de alta densidad (HDL) , lipoproteinas (a) (Lp (a) ) . Entre las lipoproteinas con un alto potencial aterogenico se encuentran en primer lugar LDL, Lp (a) y VLDL. LDL posee una densidad de aproximadamente d=1.006-1.063 g/ml. El nucleo esta formado por moleculas de colesterol esterificado. Este nucleo altamente hidrofobo esta rodeado por una envoltura de fosfolipidos, colesterol no esterificado y una unica molecula Apo B-100. Ademas, la Apoproteina E se encuentra en la superficie de las particulas LDL. La funcion de LDL consiste en transportar colesterol a los tejidos perifericos donde mediante la intervencion... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que comprende la secuencia aminoacida FGFPAHVFIDWLQSLS o FGFPAHVYIDWLQSLS o FGFPAHVFIDWLQSLN para su utilizacion en la prevencion y/o el tratamiento de la aterosclerosis, enfermedad 5 oclusiva arterial periferica, enfermedad cardiaca coronaria o lesion cerebral apoplejica.

2. Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto se acopla a un vehiculo farmaceuticamente aceptable, preferentemente KLH (hemocianina de lapa californiana) .

3. Compuesto para la utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el compuesto se formula para la administracion intradermica, subcutanea o intramuscular.

4. Compuesto para la utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto se formula con un adyuvante, preferentemente hidroxido aluminico. 15

5. Peptido que consiste en por lo menos una secuencia aminoacida seleccionada de entre el grupo constituido por FGFPAHVFIDWLQSLS, FGFPAHVYIDWLQSLS y FGFPAHVFIDWLQSLN.

6. Formulacion farmaceutica que comprende por lo menos un peptido segun la reivindicacion 5. 20

º. Formulacion segun la reivindicacion 6, caracterizada porque el peptido se acopla a un vehiculo farmaceuticamente aceptable, preferentemente KLH (hemocianina de lapa californiana) .