Terapia combinada para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y kit correspondiente.

Kit destinado a ser utilizado para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA),

que comprende

- un agente para la inducción de una secuestración de β-amiloide (Aβ) en el plasma, estando seleccionado elagente para la inducción de una secuestración de Aβ en el plasma de entre el grupo constituido por gelsolina,GM1, anticuerpos específicos para Aβ o una vacuna activa o pasiva específica para Aβ y

- un dispositivo de aféresis, que comprende un soporte sólido que puede entrar en contacto con el flujo sanguíneoo de plasma, que presenta un receptor de unión a una proteína precursora de ß-amiloide (APP), siendo elreceptor de unión a APP seleccionado de entre el grupo constituido por anticuerpos anti-APP, anticuerpos anti-Aβ, en particular, anticuerpos anti-Aβ40 o anticuerpos anti-Aβ42, proteínas de unión a APP, gelsolina, apoJ oapoE, gangliósidos de unión a APP, en particular GM1, aptámeros de unión a APP, o mezclas de dichosreceptores,

siendo el agente para la inducción de una secuestración de β-amiloide (Aβ) en el plasma administrado a unapersona y siendo la persona tratada con el dispositivo de aféresis, que comprende un soporte sólido que puedeentrar en contacto con el flujo sanguíneo o de plasma, que presenta un receptor de unión a una proteínaprecursora de β-amiloide (APP) en el circuito extracorporal, siendo la APP eliminada de la sangre del pacientemediante el dispositivo de aféresis.

Terapia combinada para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y kit correspondiente.

La invención se refiere a una terapia combinada para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a un kit para realizar dicha terapia combinada.

El péptido º-amiloide (Aº) desempeña un papel central en la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) (Roher et al., 1993: “º-Amyloid- (1-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: Implications for the pathology of Alzheimer’s disease [º-Amiloide- (1-42) es un componente principal de los depósitos amiloide cerebrovasculares: Implicaciones para la patología de la enfermedad de Alzheimer]”, PNAS 90:10836) . Las formas familiares de la enfermedad se han correlacionado con mutaciones en la proteína precursora amiloide (amyloid precursor protein, APP) y los genes de preselinina. Las mutaciones en dichos genes relacionadas con dicha enfermedad dan lugar a una producción aumentada de la forma de aminoácido 42 (Aº42) del péptido, que es la forma principal encontrada en las placas amiloide de la enfermedad de Alzheimer. Un modelo de animal de la enfermedad está disponible en el mercado. El ratón transgénico PDAPP, que sobreexpresa el APP humano mutante (siendo el aminoácido en la posición 717 F en lugar de V) , desarrolla progresivamente muchas de las características neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer en función de la edad y del cerebro (Games et al., 1995: “Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F º-amyloid precursor protein [Patología del tipo Alzheimer en ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína precursora º-amiloide V717F]”, Nature 373: 523) .

Se han realizado ya estudios de vacunación con una vacuna “normal” no basada en un mimótopo. Se inmunizaron animales transgénicos con un Aº42 agregado o bien antes de iniciarse las neuropatologías típicas de la EA (6 semanas) o bien a una mayor edad (11 meses) : La inmunización de los animales jóvenes impidió el desarrollo de la formación de placas, la distrofia neurítica y la astrogliosis. El tratamiento de los animales de mayor edad redujo claramente las neuropatologías típicas de la EA. Dicha vacuna experimental disparó el desarrollo de anticuerpos contra Aº42, que eran capaces de traspasar la barrera de sangre/cerebro y atacar las placas amiloide (Schenk et al., 1999: Immunization with amyloid-º attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse [La inmunización con amiloide-º atenúa la patología similar a Alzheimer en el ratón PDAPP]”, Nature 400: 173) . A continuación, las placas se eliminan a través de varios mecanismos, incluida fagocitosis mediada por el receptor Fc (Bard et al., 2000: Peripherally administered antibodies against amyloid º-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease [Anticuerpos administrados periféricamente contra el péptido º-amiloide entran en el sistema nervioso central y reducen la patología en un modelo ratón de la enfermedad de Alzheimer]”, Nature Med. 6: 916) . Dicha vacuna era capaz también de retardar deficiencias de recuerdo (Janus et al., 2000: La inmunización del péptido Aº reduce deficiencias de comportamiento y placas en un modelo de la enfermedad de Alzheimer]”, Nature 408: 979) .

Desde finales de 1999, una terapia de inmunización extremadamente prometedora para la EA se encuentra en la fase de prueba clínica. Se supone que la inmunización lleva al sistema inmune a atacar las placas y a eliminar dichos depósitos del cerebro humano involucrado, aunque el mecanismo exacto básico debe caracterizarse todavía con mayor detalle.

Dichos experimentos clínicos fueron llevados a cabo por la empresa farmacéutica Elan junto con su empresa asociada American Home Products (vacuna terapéutica AN-1792, QS21 como adyuvante) . Los experimentos de la Fase I se completaron con éxito en el año 2000. Hacia finales de 2001, se iniciaron los experimentos de la Fase II, con el fin de probar su eficacia en un grupo de pacientes con una EA débil a media.

Ahora bien, dichos experimentos de la Fase II se interrumpían constantemente en varios pacientes, debido a inflamaciones nerviosas (Editorial 2002, “Insoluble problem? [Problema insoluble?]”, Nature Med. 8: 191) . Entre los síntomas, se incluía la meningoencefalitis aséptica, que dio lugar a una parada inmediata de dichos experimentos en todo el mundo. En el peor de los casos, se verá que los pacientes involucrados habrán desarrollado una respuesta autoinmune – un riesgo que conllevan muchas terapias inmunes. Debido a la presencia global de APP, debería haber sido posible prever las complicaciones autoinmunes, puesto que naturalmente la APP lleva determinantes antigénicos que tiene en común con su producto proteolítico. Desde entonces, estudios adicionales se han centrado en las propiedades de los anticuerpos inducidos por la inmunización de Aº42 agregado (en humanos y ratones) , y se ha demostrado que la mayoría de los anticuerpos reconocen un dominio pequeño entre el aminoácido 4 y 10 de Aº42 (Aº4-10) . Los anticuerpos del ratón eran capaces de bloquear la fibrilogénesis Aº y destrozaban las fibras Aº ya presentes (McLaurin et al., 2002: Therapeutically effective antibodies against amyloid-º peptide target amyloid-º residues 4-10 and inhibit cytotoxicity and fibrillogenesis [Anticuerpos terapéuticamente eficaces contra el péptido amiloide-º apuntan a los residuos 4-10 de amiloide-º e inhiben la toxicidad y la fibrilogénesis]”, Nature Med. 8: 1263) . Es interesante que los anticuerpos humanos no reaccionen con el APP expuesto en la superficie de células o con cualquier otro producto proteolítico no agregado del precursor (Hock et al., 2002: Generation of antibodies specific for º-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease [La generación de anticuerpos específicos para º-amiloide por vacunación de pacientes con la enfermedad de Alzheimer]”, Nature Med. 8: 1270) . Se observó una clara diferencia entre los sueros de humanos y ratones: Al contrario de los anticuerpos humanos, los anticuerpos del ratón reconocen A monomérico, oligomérico y fibrilar. Es de gran importancia y puede ser una precondición para su eficacia terapéutica, puesto que cada vez hay más indicios de que oligómeros pequeños de A que no son reconocidos por anti-Aº humano son los principales agentes tóxicos en la enfermedad (Walsh et al., 2002: Naturally secreted oligomers of amyloid-protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo [Oligómeros de º-amiloide secretados naturalmente inhiben de forma eficaz la potenciación a largo plazo en el hipocampo en vivo]”, Nature 416: 535) . Por tanto, existe una nueva estrategia potencial en la inmunización con una vacuna que contiene los aminoácidos 4-10 de º-amiloide (en lugar de A 42 agregado) . A pesar de su eficacia todavía desconocida, dicha estrategia puede verse enfrentada a los problemas autoinmunes, puesto que el objetivo es inmunizar los pacientes directamente con un “auto”-epítope (de células B lineales) .

A pesar de dichos desarrollos decepcionantes en las estrategias de vacunación de la EA más recientes, una vacuna Aº es todavía el camino más prometedor en la lucha contra la EA. Sin embargo, se necesitan urgentemente mejoras y nuevas estrategias para la vacunación de la EA. En particular, una vacuna de este tipo no debería excitar células B y/o T autorreactivas.

Sin embargo, se desarrollan también cada vez más agentes terapéuticos de otro tipo que tienen por objetivo el de impedir la producción de º-amiloide, la agregación de º-amiloide o los eventos neurotóxicos causados por dichos agregados. Un resumen de las estrategias terapéuticas seguidas hasta la actualidad para la EA puede encontrarse en la reseña de Wolfe (Nature Reviews Drug Discover y 1 (2002) 859-866) .

Las placas de º-amiloide se forman a partir de la denominada Amyloid-º Precursor Protein (AAP) (proteína precursora de º-amiloide) , la cual es una proteína transmembrana integral (para la cual no se ha confirmado claramente una función fisiológica conocida; sin embargo, los resultados de investigación más recientes indican que APP funciona como un denominado receptor cargo de membrana para cinesina I) . APP es disociado por proteólisis con las denominadas secretasas, formándose fisiológicamente en particular un péptido A con una longitud de 40 aminoácidos (A º40) . Se producen también otras formas de Aº más cortas y más largas, en particular una versión de 42 aminoácidos (Aº42) , que presenta una alta capacidad de agregación. Por tanto, dicha forma A 42 es... [Seguir leyendo]

1. Kit destinado a ser utilizado para la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) , que comprende

-un agente para la inducción de una secuestración de º-amiloide (Aº) en el plasma, estando seleccionado el agente para la inducción de una secuestración de A en el plasma de entre el grupo constituido por gelsolina, GM1, anticuerpos específicos para Aº o una vacuna activa o pasiva específica para Aº y

-un dispositivo de aféresis, que comprende un soporte sólido que puede entrar en contacto con el flujo sanguíneo

o de plasma, que presenta un receptor de unión a una proteína precursora de º-amiloide (APP) , siendo el receptor de unión a APP seleccionado de entre el grupo constituido por anticuerpos anti-APP, anticuerpos anti-Aº, en particular, anticuerpos anti-Aº40 o anticuerpos anti-Aº42, proteínas de unión a APP, gelsolina, apoJ o apoE, gangliósidos de unión a APP, en particular GM1, aptámeros de unión a APP, o mezclas de dichos receptores,

siendo el agente para la inducción de una secuestración de º-amiloide (Aº) en el plasma administrado a una persona y siendo la persona tratada con el dispositivo de aféresis, que comprende un soporte sólido que puede entrar en contacto con el flujo sanguíneo o de plasma, que presenta un receptor de unión a una proteína precursora de º-amiloide (APP) en el circuito extracorporal, siendo la APP eliminada de la sangre del paciente mediante el dispositivo de aféresis.

2. Kit destinado a ser utilizado la reivindicación 1, caracterizado porque el soporte es una columna estéril y libre de pirógeno.

3. Kit destinado a ser utilizado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la vacuna específica para A está constituida por un péptido seleccionado de entre el grupo constituido por DKELR, DAEFRWP, SAEFRAT, SYEFRHH, SLEFRF, GPEFRW, EIDHYR, ELDYHR, EVDYHR, DIDYHR, DLDYHR, DVDYHR, DIDYRR, DLDYRR, DVDYRR, DKELRI, DWELRI, YREFFI, YREFRI, YAEFRG, EAEFRG, DYEFRG, ELEFRG, DRELRI, DKELKI, DRELKI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT, DNEFRSP, SAEFRTQ, SWEFRNP, SWEFRLY, SWELRQA, SVEFRYH, SQEFRTP, SSEFRVS, DWEFRD, DAELRY, DWELRQ, GKEFRT o SFEFRG, o que comprende un péptido seleccionado de entre el grupo constituido por DKELR, DAEFRWP, SAEFRAT, SYEFRHH, SLEFRF, GPEFRW, EIDHYR, ELDYHR, EVDYHR, DIDYHR, DLDYHR, DVDYHR, DIDYRR, DLDYRR, DVDYRR, DKELRI, DWELRI, YREFFI, YREFRI, YAEFRG, EAEFRG, DYEFRG, ELEFRG, DRELRI, DKELKI, DRELKI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT, DNEFRSP, SAEFRTQ, SWEFRNP, SWEFRLY, SWELRQA, SVEFRYH, SQEFRTP, SSEFRVS, DWEFRD, DAELRY, DWELRQ, GKEFRT o SFEFRG.