Tela de seda que fortalece la reparación biocompatible.

Una tela biocompatible que fortalece la reparación, comprendiendo la tela que fortalece la reparación:

un hilo,comprendiendo dicho hilo una o más fibras de fibroína de seda a las que se les ha extraído la sericina, en la que lasfibras de fibroína de seda a las que se les ha extraído la sericina están sustancialmente libres de sericina, conservansustancialmente su estructura proteica nativa y no se han disuelto ni reconstituido, siendo dichas fibras de fibroínade seda, a las que se les ha extraído la sericina, biocompatibles y estando organizadas de manera no arbitraria, enel que dicho hilo estimula el crecimiento de células alrededor de dichas fibras de fibroína de seda a las que se les haextraído la sericina y en el que dichas fibras de fibroína de seda a las que se les ha extraído la sericina sonbiodegradables.

Tela de seda que fortalece la reparación biocompatible.

Antecedentesº

Las dolencias, el envejecimiento, el desgaste traumatológico o crónico a menudo llevan a fallos en tejidos u órganos.

Al tratar tales fallos, el objetivo de muchos procedimientos clínicos es la restauración de la función. Un paciente a menudo requiere mayor apoyo, más allá de los propios medios de curación del cuerpo, tales como cirugía o la implantación de un dispositivo médico. Tales procedimientos solamente se necesitan para combatir la discapacidad permanente e incluso la muerte. Los campos de ingeniería de biomateriales y tejidos están proporcionando nuevas opciones para restaurar gradualmente tejidos nativos y funciones de órganos a través de la búsqueda y el desarrollo de armazones, matrices y construcciones (es decir, dispositivos) temporales que inicialmente apoyen un tejido u órgano discapacitado, pero que finalmente permitan el desarrollo y la reforma del propio tejido biológicamente y mecánicamente funcional del cuerpo.

Las responsabilidades o los requisitos de diseño de tal armazón incluyen: (i) la habilidad para proporcionar estabilización mecánica inmediata al tejido dañado o enfermo, (ii) apoyar el crecimiento interno de células y tejidos en el dispositivo, (iii) comunicar el medio mecánico del cuerpo al tejido que se está desarrollando, (iv) degradar a tal nivel que las células y el tejido que están creciendo hacia dentro tengan suficiente tiempo para reformarse, creando de este modo un nuevo tejido funcional autólogo que pueda sobrevivir la vida del paciente. En ciertos casos, el dispositivo debería imitar la correcta estructura tridimensional (por ejemplo, un armazón óseo) del tejido que está intentando sujetar. En otros casos, el dispositivo puede servir como una ligadura temporal (por ejemplo, una malla plana para reparación de hernia o un hemóstato para hemorragia) a un tejido tridimensional (músculo de la pared abdominal en el caso de la hernia) . A pesar de la aplicación, la presente dirección del campo del dispositivo médico es la completa restauración de la función corporal a través del apoyo del desarrollo de tejidos autólogos.

Desafortunadamente, la mayoría de los biomateriales hoy disponibles no poseen la integridad mecánica de la aplicaciones de alta demanda de carga (por ejemplo, hueso, ligamentos, tendones, músculo) o la apropiada funcionalidad biológica; la mayoría de los biomateriales no se degradan demasiado rápido (por ejemplo, colágeno, ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros relacionados) o no son degradables (por ejemplo, poliésteres, metal) , donde en cualquier caso, el tejido funcional autólogo falla al desarrollarse y el paciente sufre invalidez. En ciertos casos, un biomaterial puede emplear mal la diferenciación y el desarrollo de tejidos (por ejemplo, la formación ósea espontánea, tumores) porque carece de biocompatibilidad con las células y el tejido circundante. Así mismo, un biomaterial que falla al degradarse normalmente está asociado con inflamación crónica, donde tal respuesta es realmente perjudicial para (es decir, debilita) el tejido circundante.

Si se diseña adecuadamente, la seda puede ofrecer nuevas opciones clínicas para el diseño de una nueva clase de dispositivos médicos, armazones y matrices. La seda ha demostrado tener la mayor fuerza de cualquier fibra natural, y compite con las propiedades mecánicas de fibras sintéticas de alta actuación. Las sedas también son estables a temperaturas fisiológicas altas y en una amplia variedad de pH, y son insolubles en los disolventes más acuosos y orgánicos. La seda es una proteína, más que un polímero sintético, y los productos de degradación (por ejemplo, péptidos, aminoácidos) son biocompatibles. La seda no se deriva de mamíferos y tiene mucha menos biocarga que otros biomateriales naturales comparables (por ejemplo, colágeno derivado de animales bovinos y porcinos) .

La seda, como el término que es generalmente conocido en la técnica, significa un producto filamentoso de fibra segregado por un organismo tal como un gusano de seda o una araña. Las sedas producidas por insectos, es decir

(i) los gusanos de seda Bombyx mori, y (ii) las glándulas de arañas, típicamente Nephi/ia c/avipes, son las formas del material estudiadas con más frecuencia; sin embargo, en la naturaleza existen de cientos a miles de variantes naturales de seda. La fibroína se produce y se segrega por dos glándulas de seda del gusano de seda. Cuando la fibroína sale de las glándulas, se cubre de sericina, una sustancia similar al pegamento. Sin embargo, la seda de 45 araña es apreciada (y diferenciada de la seda del gusano de seda) porque se produce como un único filamento que carece de contaminantes inmunogénicos, tales como sericina.

Desafortunadamente, la seda de araña no puede producirse en masa debido a la incapacidad para domesticar arañas; sin embargo, la seda de araña, así como otras sedas pueden clonarse y producirse de manera recombinante, pero con resultados extremadamente variados. A menudo, estos procesos introducen biocargas, y de manera costosa, no pueden producir material en cantidades significativas, dando como resultado propiedades variables del material, y no son rigurosamente controlables ni reproducibles.

Como resultado, solamente se ha usado seda de gusano de seda en aplicaciones biomédicas durante más de 1.000 años. La especie Bombyx mori de gusano de seda produce una fibra de seda (conocida como una “baba”) y usa la fibra para construir su capullo. La baba, cuando se produce, incluye dos filamentos de fibroínas o “broínas”, que 55 están rodeados por una capa de goma, conocida como sericina – el filamento de fibroína de la seda posee una significativa integridad mecánica. Cuando las fibras de seda se cosechan para producir hilos o telas, incluyendo suturas, una pluralidad de fibras pueden alinearse juntas, y la sericina se disuelve parcialmente y después se resolidifica para crear una estructura de fibra de seda más grande que tiene más de dos broínas mutuamente

incrustadas en una capa de sericina.

Como aquí se usa, la “fibroína” incluye fibroína de seda (es decir, de Bombyx mori ) y fibras del tipo fibroína obtenidas de arañas (es decir, de Nephi/ia c/avipes) . Como alternativa, la proteína de la seda adecuada para su uso en la presente invención puede obtenerse a partir de una solución que contiene una seda producida genéticamente, tal como de bacterias, levadura, células de mamíferos, animales transgénicos o plantas transgénicas. Véase, por ejemplo, el documento WO 97/08315 y la Patente de Estados Unidos Nº 5.245.012.

Las fibras de seda de gusano de seda, tradicionalmente disponibles en el mercado comercial para aplicaciones textiles y de sutura, a menudos están “desgomadas” y consisten en múltiples broínas unidas mediante hebras para formar una única fibra más grande de múltiples filamentos. El “desengome” aquí se refiere a la liberación de la capa de sericina que rodea las dos broínas por medio de lavado o extracción en agua caliente con jabón. Tal liberación permite que la unión mediante hebras de broínas cree fibras sencillas más grandes de múltiples filamentos. Sin embargo, la completa extracción a menudo ni se consigue ni se desea. La seda desgomada a menudo contiene o está cubierta de sericina y/o impurezas de sericina se introducen durante la unión mediante hebras con el fin de espesar la fibra sencilla de múltiples filamentos. La capa de sericina protege los filamentos de fibroína delicada (solamente ~5 micrones de diámetro) de deshilacharse durante las aplicaciones textiles tradicionales donde se requiere un procesamiento de alto rendimiento. Por lo tanto, la seda desgomada, a menos que se exponga explícitamente como libre de sericina, típicamente contiene 10-26% (por peso) de sericina (véase las Tablas 1 y 2) .

Cuando típicamente se hace referencia a la “seda” en el material publicado, se infiere que las observaciones se centran en la “seda” que se da de manera natural y que solamente está disponible (es decir, las fibras de fibroína cubiertas de sericina) que se han usado durante siglos en productos textiles y medicina. La seda de gusano de seda de categoría médica tradicionalmente se usa solamente de dos formas: (i) como sutura de seda virgen, donde la sericina no se ha retirado, y (ii) la sutura tradicional de seda más popular, o comúnmente referida como sutura de seda negra trenzada, donde la sericina se ha retirado completamente, pero se ha sustituido por una capa de cera o silicona para proporcionar una barrera entre la fibroína de seda y el tejido o... [Seguir leyendo]

1. Una tela biocompatible que fortalece la reparación, comprendiendo la tela que fortalece la reparación: un hilo, comprendiendo dicho hilo una o más fibras de fibroína de seda a las que se les ha extraído la sericina, en la que las fibras de fibroína de seda a las que se les ha extraído la sericina están sustancialmente libres de sericina, conservan sustancialmente su estructura proteica nativa y no se han disuelto ni reconstituido, siendo dichas fibras de fibroína de seda, a las que se les ha extraído la sericina, biocompatibles y estando organizadas de manera no arbitraria, en el que dicho hilo estimula el crecimiento de células alrededor de dichas fibras de fibroína de seda a las que se les ha extraído la sericina y en el que dichas fibras de fibroína de seda a las que se les ha extraído la sericina son biodegradables.

2. La tela que fortalece la reparación, citada en la reivindicación 1, en la que las fibras de fibroína a las que se les ha extraído la sericina comprenden fibras de fibroína obtenidas a partir del gusano de seda Bombyx mori.

3. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que la tela que fortalece la reparación es no inmunogénica.

4. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que las fibras de fibroína a las que se les ha extraído la sericina incluyen menos del 20% de sericina por peso.

5. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que las fibras de fibroína a las que se les ha extraído la sericina incluyen menos del 10% de sericina por peso.

6. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que las fibras de fibroína a las que se les extraído la sericina incluyen menos del 1% de sericina por peso.

7. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que el hilo tiene una fuerza máxima de tracción de al menos 0, 52 N por fibra.

8. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 7, en la que el hilo tiene una rigidez de entre aproximadamente 0, 27 y aproximadamente 0, 5 N/mm por fibra.

9. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 8, en la que el hilo mantiene el 80% de su UTS cuando se ensaya mojado.

10. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 9, en la que el hilo tiene un alargamiento de rotura de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50%.

11. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 10, en la que el hilo tiene una vida de fatiga de al menos 1 millón de ciclos a una carga de aproximadamente 20% de la fuerza máxima de tracción del hilo.

12. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que el hilo comprende fibras paralelas o entrelazadas de fibroína a las que se les ha extraído la sericina.

13. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 12, en la que el hilo comprende al menos tres fibras alineadas de fibroína a las que se les ha extraído la sericina.

14. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 13, en la que las fibras alineadas de fibroína a las que se le ha extraído la sericina están entrelazadas.

15. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 14, en la que el hilo es una trenza, hilo texturizado, hilo enrollado, hilo cableado, y combinaciones de los mismos.

16. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 15, en el que las fibras alineadas de fibroína a las que se les ha extraído la sericina están enrolladas o formando un cable una alrededor de la otra en 0 a 11, 8 giros por cm.

17. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, que además comprende un hilo que tiene una organización jerárquica de un único nivel, comprendiendo dicha organización jerárquica de un único nivel un grupo de hilos paralelos o entrelazados.

18. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, que además comprende un hilo que tiene una organización jerárquica de dos niveles, comprendiendo dicha organización jerárquica de dos niveles un paquete de grupos entrelazados.

19. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, que además comprende un hilo que tiene una organización jerárquica de tres niveles, comprendiendo dicha organización jerárquica de tres niveles una hebra de paquetes entrelazados.

20. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, que además comprende un hilo que tiene una organización jerárquica de cuatro niveles, comprendiendo dicha organización jerárquica de cuatro niveles una

cuerda de hebras entrelazadas.

21. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que el hilo está enrollado en o por debajo de 11, 8 giros por cm (30 giros por pulgada) .

22. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que una pluralidad de hilos están entrelazados para formar una tela.

23. La tela que fortalece la reparación según la reivindicación 1, en la que la tela que fortalece la reparación comprende un compuesto de fibras de fibroína a las que se les ha extraído la sericina y uno o más polímeros degradables seleccionados del grupo que consiste en Colágenos, ácido Poliláctico o sus copolímeros, ácido poliglicólico o sus copolímeros, Polianhídridos, Elastina, Glucosaminoglucanos, y Polisacáridos.

24. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que una pluralidad de hilos están organizados de manera no arbitraria en una tela que fortalece la reparación seleccionada del grupo que consiste en telas tejidas, telas tricotadas, telas tricotadas con urdimbre, telas reconstituidas, telas con telar de Jacquard, telas laminadas, malla y combinaciones de las mismas.

25. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que una pluralidad de hilos están organizados de manera arbitraria en una tela no tejida.

26. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, que además comprende un fármaco asociado con la tela que fortalece la reparación.

27. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, que además comprende un factor de acoplamiento celular asociado con la tela.

28. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 27, en la que el factor de acoplamiento celular es RGD.

29. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, en la que la tela se trata con plasma de gas.

30. La tela que fortalece la reparación de la reivindicación 1, que además comprende células biológicas sembradas sobre la tela.

31. Un método para formar una tela que fortalece la reparación que comprende:

a) alinear fibras de fibroína de seda en paralelo o entrecruzadas con otras fibras de fibroína de seda para formar un hilo,

b) retirar sustancialmente la sericina de las fibras de fibroína de seda de tal manera que las fibras de fibroína de seda están sustancialmente libres de sericina e incluyen menos del 20% por peso de sericina sin alterar sustancialmente la estructura nativa de la fibroína en las fibras,

c) y organizar una pluralidad de hilos para formar una tela biocompatible que fortalece la reparación, siendo las fibras de fibroína de seda biocompatibles y no habiendo sido disueltas ni reconstituidas, y en el que la pluralidad de hilos son biodegradables y estimulan el crecimiento interno de células alrededor de las fibras de fibroína de seda.

32. El método de la reivindicación 31, que además comprende entrelazar las fibras paralelas de seda antes de extraer la sericina.

33. El método de la reivindicación 31, que además comprende entrelazar las fibras paralelas de seda después de extraer la sericina.

34. El método de la reivindicación 31, que además comprende alinear múltiples fibras de fibroína de seda en hilos, en el que cada hilo comprende al menos tres fibras paralelas o entrelazadas.

35. El método de la reivindicación 34, en el que las fibras de fibroína de seda de cada hilo están enrolladas una alrededor de otra en 0 a 11, 8 giros por cm.

36. El método de la reivindicación 31, en el que múltiples hilos están enrollados uno alrededor del otro en 0 a 11, 8 giros por cm.

37. El método de la reivindicación 31, en el que la sericina se extrae de no más de aproximadamente 50 fibras de fibroína de seda paralelas o entrelazadas.

38. El método de la reivindicación 31, en el que el hilo está enrollado en o por debajo de 11, 8 giros por cm (30 giros por pulgada) .

39. El método de la reivindicación 31, que además comprende formar una tela tricotada o tejida a partir de una

pluralidad de hilos organizados de manera no arbitraria.

40. El método de la reivindicación 31, que además comprende formar una tela no tejida a partir de una pluralidad de hilos organizados de manera arbitraria.

41. El método de las reivindicaciones 39 y 40, en el que la tela que fortalece la reparación está formada después de 5 extraer la sericina de las fibras en los hilos.

42. El método de las reivindicaciones 39 y 40, en el que la tela que fortalece la reparación está formada antes de extraer la sericina de las fibras en los hilos.

43. El método de las reivindicaciones 39 a 40, en el que el hilo está expuesto a una fuerza que no es superior a su límite de elasticidad.

44. El método de la reivindicación 31, que además comprende asociar un fármaco con la tela que fortalece la reparación.

45. El método de la reivindicación 31, que además comprende asociar un factor de acoplamiento celular con la tela que fortalece la reparación.

46. El método de la reivindicación 45, que además comprende asociar RGD con la tela que fortalece la reparación.

47. El método de la reivindicación 31, que además comprende tratar la tela que fortalece la reparación con plasma de gas.

48. El método de la reivindicación 31, que además comprende esterilizar la tela que fortalece la reparación.