Supresión tumoral usando células madre de placenta.

Células madre de placenta para el uso en un procedimiento para el tratamiento de un individuo que tienecélulas tumorales,

en donde dichas células madre de placenta suprimen la proliferación de dichas células tumoralescuando se ponen en contacto con dichas células tumorales, y en donde dichas células madre de placenta:expresan C200 y HLA-G;

expresan CD73, CD105 y CD200;

expresan CD200 y OCT-4; o

expresan CD73, CD105 y HLA-G.

Supresión tumoral usando células madre de placenta

1. Campo de la invención La presente invención da a conocer procedimientos in vitro para utilizar células madre de placenta para suprimir la proliferación de células tumorales y el crecimiento tumoral. También se describen en la presente memoria células madre de placenta para el uso en la supresión de la proliferación de células tumorales y el crecimiento tumoral.

2. Antecedentes de la invención Las células madre de humano son células precursoras totipotentes o pluripotentes capaces de generar una serie de líneas celulares maduras de humano. Existen pruebas que demuestran que las células madre se pueden emplear para repoblar muchos, cuando no todos, los tejidos y restaurar la funcionalidad fisiológica y anatómica.

Se han caracterizado muchos tipos diferentes de células madre de mamífero. Véase, p. ej., Caplan et al., patente de los EE.UU. n.º 5.486.359 (células madre mesenquimatosas de humano) ; Boyse et al., patente de los EE.UU. n.º

5.004.681 (células progenitoras y madre hematopoyéticas fetales y de recién nacidos) ; Boyse et al., patente de los EE.UU. n.º 5.192.553 (lo mismo) ; Beltrami et al., Cell 114 (6) : 763-766 (2003) (células madre cardíacas) ; Forbes et al., J Pathol. 197 (4) : 510-518 (2002) (células madre hepáticas) . En los trasplantes se han utilizado células de la sangre del cordón umbilical y células nucleadas totales procedentes de sangre del cordón umbilical para restaurar, parcial o totalmente, la función hematopoyética en los pacientes que se han sometido a una extirpación.

La placenta es una fuente particularmente atractiva de células madre. Ya que las placentas de mamíferos son abundantes y normalmente se desechan como residuo médico, representan una fuente única de células madre médicamente útiles.

Recientemente se ha demostrado que las células madre mesenquimatosas procedentes de la médula ósea, cuando están modificadas genéticamente, tienen la capacidad de migrar e infiltrarse en determinadas células tumorales. Véase, p. ej., Hung et al., «Mesenchymal Stem Cell Targeting of Microscopic Tumors and Tumor Stroma Development Monitored by Noninvasive In vivo Positron Emission Tomography Imaging», Clin. Cancer Res. 11 (21) : 7749-7756 (2005) . Se ha demostrado que algunas células madre mesenquimatosas procedentes de la médula ósea y manipuladas genéticamente suprimen el crecimiento tumoral. Véase, p. ej., Studeny et al., «Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells as Vehicles for Interferon-º Deliver y into Tumors», Cancer Res. 62: 3603-3608 (2002) (línea celular de melanoma) ; Nakamura et al., «Antitumor Effect of Genetically Engineered Mesenchymal Stem Cells in a Rat Glioma Model», Gene Therapy 11: 1155-1164 (2004) (las células madre mesenquimatosas expresaban la IL-2 recombinante) . Sin embargo, se ha demostrado que las células madre mesenquimatosas fomentan el crecimiento de al menos una clase de tumor in vivo. Véase Zhu et al., «Mesenchymal Stem Cells Derived from Bone Marrow Favor Tumor Cell Growth In Vivo». Exp. Mol. Pathol. (publicación electrónica antes de la publicación, 2005) (células de adenocarcinoma de colon) . In't Anker et al. Stem Cells. 22: 1338-1345 (2004) describen el aislamiento de las células madre mesenquimatosas de origen materno o fetal desde una placenta humana. Li et al., Cell Research-Xibao Yanjiu. 15 (7) : 539-547 (2005) describen el aislamiento y el cultivo de células mononucleares de placenta de humano, su potencial de diferenciación y su efecto inmunodepresor in vitro contra la proliferación de linfocitos de la sangre del cordón umbilical. Zhang et al. Experimental Hematology 32: 657-664 (2004) describen células progenitoras mesenquimatosas procedentes de la placenta humana, su potencial de diferenciación y su capacidad para mantener la expansión del cultivo de células hematopoyéticas de la sangre de cordón umbilical en presencia de citocinas introducidas in vitro por vía exógena. Ohlsson et al., Experimental and Molecular Pathology. 75: 248-255 (2003) describen la reducción del crecimiento de las células de carcinoma de colon de rata en una matriz de gelatina cuando se cocultivan in vitro con una línea de células progenitoras mesenquimatosas inmortalizadas procedentes de la médula ósea de rata y, a continuación, se inyectan en las ratas. Studeny et al. Journal of the National Cancer Institute, 96 (21) : 1593-1603 (2004) describen que las células madre mesenquimatosas de la médula ósea serían un posible vehículo para la introducción de productos transgénicos terapéuticos en los tumores xenoinjertados en ratones inmunodeficientes. Ninguno de estos documentos describe ni sugiere la invención reivindicada.

Hasta la fecha, sin embargo, nadie ha descrito que las células madres procedentes de la placenta tienen la capacidad de suprimir el crecimiento tumoral o de suprimir la proliferación de células tumorales. La presente invención da a conocer tal uso para las células madre de placenta y las poblaciones de las mismas.

3. Compendio de la invención La presente invención se refiere a células madre de placenta para el uso en un procedimiento para el tratamiento de un individuo que tiene células tumorales, en donde dichas células madre de placenta suprimen la proliferación de dichas células tumorales cuando se ponen en contacto con dichas células tumorales y en donde dichas células madre de placenta: expresan CD200 y HLA-G; expresan CD73, CD105 y CD200; expresan CD200 y OCT-4; o expresan CD73, CD105 y HLA-G.

Además, la presente invención se refiere a un procedimiento in vitro para suprimir la proliferación de una gran cantidad de células tumorales que comprenden poner en contacto dicha gran cantidad de células tumorales con las células madre de placenta durante un tiempo suficiente para que dichas células madre de placenta supriman la proliferación de dicha gran cantidad de células tumorales, en comparación con la gran cantidad de dichas células tumorales que no entran en contacto con las células madre de placenta, y en donde dichas células madre de placenta: expresan CD200 y HLA-G; expresan CD73, CD105 y CD200; expresan CD200 y OCT-4; o expresan CD73, CD105 y HLA-G.

La presente invención da a conocer procedimientos in vitro para suprimir la proliferación de células tumorales, y el crecimiento tumoral, con el uso de las células madre de placenta de la invención. También se describen en la presente memoria poblaciones de células madre de placenta y composiciones que comprenden células madre de placenta. También se describen en la presente memoria composiciones, incluidas las composiciones que comprenden células madre de placenta, que tienen propiedades supresoras de la proliferación de células tumorales. También se describen en la presente memoria poblaciones de células de placenta seleccionadas basándose en su capacidad para suprimir la proliferación de células tumorales, y composiciones que tienen tales propiedades.

En un aspecto, la invención da a conocer un procedimiento in vitro para suprimir la proliferación de una gran cantidad de células tumorales que comprende poner en contacto dicha gran cantidad de células tumorales con las células madre de placenta de la invención durante un tiempo suficiente para que dichas células madre de placenta supriman la proliferación de dicha gran cantidad de células tumorales, en comparación con una gran cantidad de células tumorales que no entran en contacto con las células madre de placenta de la invención. En una realización específica, dichas células tumorales son parte de un tumor macizo. En otra realización específica, dichas células tumorales son un tipo de células de tumores que no son macizos. En otra realización específica, dichas células tumorales son células de linfoma histiocítico, células de leucemia mielógena crónica, leucemia aguda de linfocitos T, leucemia mielógena aguda, células de adenocarcinoma de colon, células de retinoblastoma o células de carcinoma de pulmón. En otra realización específica del procedimiento, dicho contacto se realiza in vitro. En otra realización específica, dicho contacto se realiza en un individuo in vivo. El individuo puede ser un mamífero, p. ej., un humano. En una realización, dichas células madre de placenta tienen un sistema histocompatible con dicho individuo. En otra realización, dichas células madre de placenta no tienen un sistema histocompatible con dicho individuo. En otra realización más específica, dicho contacto comprende administrar dichas células de placenta a dicho individuo por vía intravenosa. En otra realización más específica, dicho contacto comprende la administración de dichas células de placenta a dicho individuo en el sitio de... [Seguir leyendo]

1. Células madre de placenta para el uso en un procedimiento para el tratamiento de un individuo que tiene células tumorales, en donde dichas células madre de placenta suprimen la proliferación de dichas células tumorales cuando se ponen en contacto con dichas células tumorales, y en donde dichas células madre de placenta:

expresan C200 y HLA-G;

expresan CD73, CD105 y CD200;

expresan CD200 y OCT-4; o expresan CD73, CD105 y HLA-G.

2. Procedimiento in vitro para suprimir la proliferación de una gran cantidad de células tumorales que comprende poner en contacto dicha gran cantidad de células tumorales con células madre de placenta durante un tiempo suficiente para que dichas células madre de placenta supriman la proliferación de dicha gran cantidad de células tumorales, en comparación con una gran cantidad de dichas células tumorales que no se pone en contacto con células madre de placenta, y en donde dichas células madre de placenta:

expresan CD200 y HLA-G;

expresan CD73, CD105 y CD200;

expresan CD200 y OCT-4; o expresan CD73, CD105 y HLA-G.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas células tumorales son parte de un tumor macizo.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas células tumorales son parte de una neoplasia hemática.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas células tumorales son células de cáncer de mama, células de cáncer de próstata, células de cáncer de colon, células de cáncer de células escamosas, células de cáncer microcítico de pulmón, células de cáncer no microcítico de pulmón, células de cáncer digestivo, células de cáncer pancreático, glioblastoma, células de cáncer cervical, células de cáncer de ovario, células de cáncer de hígado, células de cáncer de vejiga, células de hepatoma, células de cáncer colorrectal, células de carcinoma de endometrio, células de carcinoma de glándulas salivales, células de cáncer de riñón, células de cáncer de hígado, células de cáncer vulvar, células de cáncer de tiroides, células de carcinoma hepático, células de linfoma megacarioblástico, células de leucemia aguda de linfoblastos o células de la leucemia mielógena aguda de la médula ósea.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha gran cantidad de células tumorales son células de linfoma histiocítico, células de leucemia mielógena crónica, células de leucemia aguda de linfocitos T, células de leucemia mielógena aguda, células de adenocarcinoma de colon, células de retinoblastoma o células de carcinoma de pulmón.

7. Células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho individuo es un mamífero o un humano.

8. Células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el procedimiento comprende la administración intravenosa de células madre de placenta a dicho individuo.

9. Células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el procedimiento comprende la administración de células madre de placenta en el sitio de dichas células tumorales, o adyacente a ellas.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas células madre de placenta se han manipulado genéticamente para que expresen una citocina.

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas células madre de placenta se han manipulado genéticamente para que expresen el IFN-º o la IL-2.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende adicionalmente poner en contacto dichas células tumorales con un compuesto contra el cáncer.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la gran cantidad de células madre de placenta es 1 x 105, 1 x 106, 1 x 107 o 1 x 108 células madre de placenta.

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la

reivindicación 1, en donde dichas células madre de placenta han proliferado in vitro durante no más de 5, 10, 20 o 30 duplicaciones de población.

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o células madre de placenta para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichas células madre de placenta suprimen dicha proliferación de células tumorales al menos al 50% o 75% en comparación con la proliferación de un número equivalente de células tumorales en ausencia de dichas células madre de placenta.