Stents y revestimientos degradables poliméricos liberadores de fármacos.

Un stent absorbible biocompatible que comprende una composición de polímeroen el que la composición comprende:

(a) uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli-4-hidroxibutirato, copolímeros de 4-hidroxibutirato, y mezclas de los mismos y

(b) entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en polilactidas,copolímeros de ácido láctico, y mezclas de los mismos,

donde el stent es expandible plásticamente a la temperatura corporal normal, y es de un primer diámetro suficiente paraser retenido sobre un catéter de balón para su colocación dentro de un lumen del cuerpo, y es expandible hasta unsegundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen del cuerpo.

Stents y revestimientos degradables poliméricos liberadores de fármacos Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere en general a composiciones de polímeros absorbibles que se pueden utilizar para preparar stents absorbibles y recubrimientos de stent absorbibles.

Antecedentes de la invención

Los stents se utilizan actualmente en una amplia gama de aplicaciones médicas normalmente para impedir la reoclusión de un vaso tras un procedimiento para dilatar el vaso. Los ejemplos incluyen stents cardiovasculares, de urología y de gastroenterología, siendo el primero el mercado más grande con gran diferencia. Generalmente, los stents están hechos de materiales duraderos, tales como aleaciones metálicas o termoplásticos no absorbibles, y adicionalmente pueden incorporar recubrimientos especiales y fármacos para mejorar su rendimiento in vivo. Estos recubrimientos, por ejemplo, incluyen una serie de materiales de recubrimiento poliméricos para stents metálicos, así como una variedad de agentes activos, tales como agentes que son anti-inflamatorios o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, agentes que afectan a la migración y la producción de matriz extracelular, agentes que afectan a deposición de plaquetas o formación de trombos, y agentes que promueven la curación y re-endotelización vascular. Principalmente los recubrimientos de stents comercializados están hechos actualmente de materiales permanentes.

Mientras que se ha demostrado que la incorporación de ciertos agentes activos en revestimientos sobre las superficies de stents coronarios metálicos retardan la reestenosis, se ha informado de que los recubrimientos poliméricos que se dejan después de la elución del fármaco puede presentar riesgo serio de trombosis tardía (Virmani, R et al, Coron Arter y Dis 2004; 15 (6) :313-8) . También se ha informado que los materiales poliméricos de recubrimiento de stents liberadores de fármacos pueden causar reacciones de hipersensibilidad en el paciente tratado con tales stents recubiertos (Nebeker, JR et al., J Am Coll Cardiol 2006:47:175-81) . Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar nuevos materiales de recubrimiento de stents que puedan ser utilizados para administrar fármacos sin el riesgo de trombosis tardía y reacciones de hipersensibilidad.

Además, aunque los stents metálicos permanentes se utilizan ampliamente en aplicaciones de endoprótesis coronarias, y su uso en stent periférico está creciendo rápidamente, siguen existiendo varios inconvenientes al uso de materiales permanentes para fabricar estos stents (Colombo, A et al., Circulation. 2000 25 : 102 (4) :371-3, Erne, P. et al, Cardiovasc Intervent Radiol. 2005) . En primer lugar, los stents metálicos no son compatibles con ciertos métodos de tratamiento de imágenes médicas, tales como la resonancia magnética y los sistemas TAC. En segundo lugar, los stents metálicos pueden causar complicaciones si el paciente posteriormente necesita una cirugía de bypass coronario, u otra intervención quirúrgica, que requiere la manipulación de un vaso con stent. En tercer lugar, el uso de stents permanentes puede causar desajustes a largo plazo entre el stent metálico y el vaso en el que se ha implantado, y cuarto, en ciertas aplicaciones periféricas, se ha informado de fallo catastrófico de los puntales metálicos del stent.

También hay que señalar que los stents permanentes utilizados en aplicaciones de urología para aliviar temporalmente la obstrucción en una variedad de afecciones benignas, malignas, y post-traumáticas de los vasos son propensos a incrustación rápida (Shaw GL et al, Res. Urol 2005 Feb;.. 33 ( 1) :17-22) . Tal incrustación a menudo requiere la retirada del stent. La eliminación, sin embargo, requiere un procedimiento adicional, y puede ser difícil y dolorosa a causa del tejido en crecimiento. El uso de un implante degradable eliminaría éste problema clínico.

Para hacer frente a las desventajas asociadas con el uso de materiales permanentes en stents y recubrimientos de stent, ha habido varios informes que describen el uso de materiales absorbibles para hacer stents y recubrimientos de stent. Las patentes US Nº. 5.059.211 y 5.306.286 de Stack et al. describen el uso de materiales absorbibles para hacer stents. Stack, sin embargo, no describe qué materiales específicos absorbibles usaría una persona experta en la técnica para hacer un stent absorbible, o las propiedades necesarias para hacer tales stents.

La patente US nº 5.935.506 de Schmitz et al. describe un método para la fabricar de un stent absorbible de poli3-hidroxibutirato (P3HB) .

La patente US nº 6.045.568 de Igaki et al. describe stents absorbibles fabricados de hilos tricotados de ácido poliláctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA) , poliglactina (P (GA-co-LA) ) , polidioxanona (PDS) , poligliconato (un copolímero de bloque de ácido glicólico y carbonato de trimetileno, P (GA-co-TMC) ) , y un copolímero de ácido glicólico o ácido láctico con. e-caprolactona (P (GA-co-Cl) o P (LA-co-Cl) ) .

Laaksovirta et al. describen un stent auto-expandible, biodegradable, auto-reforzado de P (GA-co-LA) para su uso en aplicaciones uretrales (J Urol 2003 Agosto;. 170 (2 Pt 1) : 468-71)

El uso potencial de polímeros de polianhídrido y poliortoéster para la fabricación de stents absorbibles ha sido descrito también por Tanguay, JF et al. Current Status of Biodegradable stents, Cardiology Clinics, 12:699-713 (1994) . Current Status of Biodegradable Stents, Cardiology Clinics, 12: 699-713 (1994) .

WO 98/51812 de Williams et al. describe métodos para eliminar pirógenos de polihidroxialcanoatos, y la fabricación de stents con estos materiales despirogenados. WO 99/32536 de Martin et al. y WO 00/56376 de Williams et al. divulgan métodos para preparar polihidroxialcanoatos con ritmos de degradación controlados, y la fabricación de stents con estos materiales.

Van der Giessen et al. (Marked Inflammator y Sequelae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronar y Arteries, Circulation, 94:1690-1697 (1996) ) evaluó recubrimientos de un copolímero de ácido glicólico y ácido láctico (P (GA-co-LA) ) , policaprolactona (PCL) , poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato (P (3HB-co-3HV) , un poliortoéster, y un tereftalato de polibutileno-óxido de polietileno en los stents metálicos, e informó que los recubrimientos inducían marcadas reacciones inflamatorias dentro de la arteria coronaria.

US2005/137678 se refiere a un stent reabsorbible de bajo perfil que comprende un material orientado reabsorbible, donde dicho material es ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico.

WO02/059201 se refiere a una composición que comprende una mezcla de poli-4-hidroxibutirato y polilactida.

A pesar de algunos avances hacia el desarrollo de stents y recubrimientos de stent absorbibles, actualmente no existe ningún dispositivo de stent coronario o periférico que comprenda un material absorbible aprobado para venta general en los Estados Unidos o en Europa. Esto es en parte debido a los requisitos altamente exigentes de un material absorbible utilizado para stents médicos y las insuficiencias de los materiales actualmente disponibles. Otras mejoras a los materiales existentes que se consideran deseables, o necesarias, incluyen los siguientes elementos:

(i) un stent o un recubrimiento de stent absorbible que sea biocompatible, no cree un riesgo de trombosis en etapa tardía, y proporcione permeabilidad del vaso a largo plazo; (ii ) un stent absorbible que tenga suficiente resistencia radial (o resistencia de anillo) para evitar el colapso de la pared del vaso o del stent; (iii) una composición de polímero absorbible que cuando se procese en un stent o un recubrimiento de stent se pueda expandir in vivo, desde una forma adecuada de perfil bajo hasta el diámetro deseado sin agrietamiento de superficie o malla o tipos similares de fallo mecánico; (iv) un stent absorbible o un stent permanente recubierto con un polímero absorbible que puede ser dilatado suficientemente rápido in vivo para permitir el despliegue del stent sin riesgo para el paciente, y usando una presión de inflado razonable, si el stent se suministra mediante un catéter de balón, (v) un stent absorbible que no retroceda significativamente después del despliegue; (vi) un stent absorbible que es suficientemente resistente a la fluencia para ser eficaz; ( vii) un stent absorbible con espesores de malla que sean relativamente bajos en el perfil una vez que el stent está implantado, y que tenga bordes lisos, (viii) un recubrimiento de stent absorbible que se pueda aplicar de manera uniforme, sin defectos tales como formación de una banda entre los puntales,... [Seguir leyendo]

1. Un stent absorbible biocompatible que comprende una composición de polímero en el que la composición comprende:

(a) uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli-4-hidroxibutirato, copolímeros de 4hidroxibutirato, y mezclas de los mismos y

(b) entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en polilactidas, copolímeros de ácido láctico, y mezclas de los mismos,

donde el stent es expandible plásticamente a la temperatura corporal normal, y es de un primer diámetro suficiente para ser retenido sobre un catéter de balón para su colocación dentro de un lumen del cuerpo, y es expandible hasta un segundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen del cuerpo.

2. El stent de la Reivindicación 1 donde el stent puede ser expandido dentro de un lumen corporal en menos de 5 minutos; menos de 2 minutos; o menos de 1 minuto.

3. El stent de la Reivindicación 1 donde el stent tiene un retroceso de menos del 10%; o menos del 6%.

4. El stent de la Reivindicación 2 donde el stent puede ser expandido usando una presión de balón de 4-16 bar, preferiblemente usando una presión de balón de 8 bar.

5. El stent de la Reivindicación 1 donde el stent tiene una presión de colapso de al menos 0, 1 bar, preferiblemente entre 0, 3 – 0.7 bar.

6. El stent de la Reivindicación 1 donde el stent no presenta fluencia a 100 mmHg durante 7 días; en el que el stent comprende puntales y los puntales no se rizan o fracturan durante la expansión, y/o donde el stent no se acorta significativamente durante la expansión.

7. El stent de la Reivindicación 1 donde el stent comprende puntales y el espesor de los puntales es menos de 300 μm; menos de 270μm; o menos de 160 μm.

8. El stent de la Reivindicación 1 donde el primer diámetro del stent es al menos 1 mm, y el segundo diámetro es al menos 3 mm.

9. El stent de la Reivindicación 8 donde el stent puede expandirse desde el primer diámetro hasta el segundo diámetro en menos de un minuto utilizando una presión de balón de 4-16 bar, preferiblemente usando una presión de balón de 8 bar.

10. El stent de la Reivindicación 1 donde el stent se degrada en menos de dos años, o en menos de un año.

11. El stent de la Reivindicación 10 donde el stent se degrada en menos de dos años, y donde el peso molecular del stent disminuye más del 50% en 40 semanas.

12. El stent de la Reivindicación 1 donde la composición de polímero comprende entre 2 y 40% en peso de un homopolímero y/o copolímeros de 4-hidroxibutirato, o entre 5 y 25% en peso de un homopolímero y/o copolímeros de 4hidroxibutirato.

13. El stent de la Reivindicación 1 en donde la composición de polímeros comprende entre 60 y 98% en peso de polilactidas; o entre 75 y 95% en peso de polilactidas.

14. El stent de la Reivindicación 1 donde la composición de polímero comprende:

(a) entre 2 y 40% en peso de homopolímero y/o copolímeros de 4-hidroxibutirato, y

(c) entre 60 y 98% en peso de polilactidas; o donde el stent comprende:

(A) entre 5 y 25% en peso de un homopolímero y/o copolímero de 4-hidroxibutirato, y

(B) entre 75 y 95% en peso de polilactidas.

El stent de la Reivindicación 1 donde la composición de polímero comprende además un plastificante, y preferiblemente el plastificante está presente entre 0 a 10% en peso del polímero; incluso más preferiblemente entre 0 y 5% en peso del polímero

16. El stent de la Reivindicación 15 donde el plastificante es citrato de trietilo.

17. El stent de la Reivindicación 1 donde el stent comprende además una o más sustancias radiopacas y/o de contraste.

18. Un stent que comprende un recubrimiento de polímero biocompatible absorbibleen el que el revestimiento polimérico comprende:

(a) uno o más polímeros seleccionados del grupo que consta de poli-4-hidroxibutirato, copolímeros de 4hidroxibutirato, y mezclas de los mismos y

(b) entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en polilactidas, copolímeros de ácido láctico, y mezclas de los mismos,

donde el recubrimiento polimérico es plásticamente expandible a la temperatura corporal normal, sin agrietamiento o deslaminación, y es de un primer diámetro suficiente para ser retenido sobre un catéter de balón para su colocación dentro de un lumen del cuerpo, y es expandible a un segundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen corporal.

19. El stent de la Reivindicación 18 donde el revestimiento polimérico comprende poli-4-hidroxibutirato.20. El stent de las 1. o 19 donde el revestimiento polimérico se degrada en menos de dos años, menos de un año, o menos de seis meses.

21. El stent de la Reivindicación 18 donde el revestimiento polimérico comprende un copolímero que contiene unidades monoméricas de 4-hidroxibutirato

22. El stent de la Reivindicación 1 o el stent de la Reivindicación 18 donde el stent comprende además uno o más agentes activos.

23. El stent de la Reivindicación 22 donde el stent comprende además un revestimiento superior; donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores, antiproliferativos, citostáticos, agentes anti-migratorios, moduladores de matriz extracelular, promotores de curación vascular, promotores de endotelización, anticoagulantes, antibióticos, agentes anti-tumorales , agentes contra el cáncer, y combinaciones de los mismos; donde el agente (s) activo (s) se libera del stent in vivo; donde el stent es adecuado para uso en un procedimiento coronario periférico, urológico, gastroenterológico, neurológico, esofágico o traqueal, y opcionalmente donde si el stent se utiliza para aplicaciones de gastroenterología o urología, el agente activo se incorpora en el stent o el recubrimiento del stent para el tratamiento local del carcinoma.

24. Un método de fabricación del stent de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 o las Reivindicaciones 22 a 23, como dependientes de la Reivindicación 1, el método comprendiendo fabricar un tubo o stent bruto de una mezcla de polímeros, donde el tubo o stent brutose fabrica usando una técnica seleccionada del grupo que consiste en recubrimiento por inmersión basado en solución, colada, y combinaciones de los mismos; donde el tubo o stent bruto se fabrica por una técnica seleccionada del grupo que consiste en extrusión y moldeo por inyección; donde el stent bruto consta de una o más fibras, que se fabrican en un proceso basado en la fusión tal como extrusión o moldeo por inyección, y que están opcionalmente reforzadas por un proceso de estirado; y/o donde el stent se fabrica por mecanizado por láser del tubo o stent bruto.

25. El método de la Reivindicación 24 en el que el stent bruto consta de una o más fibras, que se fabrican en un proceso basado en la fusión tal como extrusión o moldeo por inyección, y que están opcionalmente reforzadas por un proceso de estirado, donde el stent es fabricado por enrollado, tricotado, trenzado, tejido o soldadura de una o varias fibras en bruto en una estructura tubular de stent

26. Un método de fabricación del stent de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-17 o Reivindicaciones 22 o 23, como dependientes de la Reivindicación 1 que comprende aplicar un recubrimiento de polímero absorbible a un tubo o stent bruto, en donde el recubrimiento se aplica mediante una técnica seleccionada del grupo que consiste en revestimiento por pulverización, revestimiento por inmersión, y sinterización en lecho fluidizado.

27. Un stent de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 o Reivindicaciones 22 a 23, como dependientes de la Reivindicación 1, para uso en un método de despliegue que comprende montar el stent sobre un sistema de suministro y expandir con balón el stent en el interior del lumen corporal con una presión de balón de 4 a 16 bar, más preferiblemente 8 bar.

28. El stent de la Reivindicación 23 donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agentes antitumorales, agentes anti-cáncer, agentes antibióticos, y combinaciones de los mismos.

29. El stent de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23 o 28, donde el stent es capaz de ser esterilizado por radiación gamma, haz de electrones, o tratamiento con óxido de etileno.

30. Un método para fabricar el stent de cualquiera de las 1. a 21, 22 o 23 como dependientes de la Reivindicación 18, o las Reivindicaciones 28 a 29, donde el recubrimiento se aplica en un proceso de revestimiento por pulverización, un proceso de revestimiento por inmersión, y/o un proceso de sinterización en lecho fluidizado.

31. El método de la Reivindicación 30 donde el revestimiento no forma una estructura de tipo de hoja en el stent.

32. Un stent formado a partir del método de la Reivindicación 31.

33. Un stent según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23, 28 o 29, donde el stent se monta sobre un sistema de suministro y se expande por balón con una presión de balón de 4 a 16 bar, preferiblemente 8 bar; y opcionalmente en el que el stent es auto-expandible.

34. Un método para acelerar la degradación de stent polimérico absorbible que comprende mezclar un polímero

absorbible con poli-4-hidroxibutirato o copolímeros del mismo, y preparar o recubrir el stent polimérico absorbible con la mezcla.

35. El uso de poli-4-hidroxibutirato o copolímeros del mismo para acelerar la degradación de un stent polimérico absorbible mezclando el poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo con un polímero absorbible