Solución tópica no acuosa de diclofenaco y proceso para la preparación de la misma.

Una composición en solución tópica no acuosa que comprende:

una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco;

desde el 10 hasta el 30 % v/v de un alcohol de cadena inferior como potenciador de la penetración ysolubilizante;

un disolvente seleccionado de entre propilenglicol, glicofurol o sus mezclas de los mismos, en donde eldisolvente se usa en una cantidad para completar el volumen de la composición hasta el 100 %, en donde dichacomposición tiene una viscosidad en el intervalo de 10 a 50 cps; y

opcionalmente un humectante y un potenciador adicional de la penetración seleccionados de entre ácidos grasosde cadena larga saturados e insaturados, ésteres de los mismos, compuestos heterocíclicos que contienennitrógeno sustituidos con alquilo, solos o en combinación de los mismos..

Solución tópica no acuosa de diclofenaco y proceso para la preparación de la misma

Campo de la invención En general, esta invención se refiere a una nueva composición tópica de diclofenaco. Más particularmente, la presente invención proporciona una composición en solución en tópica no acuosa que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco y el proceso para la preparación de la misma.

Antecedentes de la invención El desarrollo de formas de dosificación nuevas o mejoradas y de sistemas de administración de fármacos terapéuticamente activos ha sido y continuará siendo el sujeto de investigación y desarrollo tanto de fármacos existentes como nuevos. Muy a menudo, un sistema de administración en particular proporciona una cantidad excesiva de fármaco de la que es realmente necesaria, lo que conduce a un aumento en la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo y es responsable de sus respectivos efectos secundarios. Las razones de dichas dosis teóricamente excesivas son muchas, e incluyen, entre otras, el modo de administración de los principios fisiológicamente activos.

Las recientes investigaciones relativas a sistemas de administración de fármacos transdérmicos o tópicos han aumentado, dando como resultado varios productos comercialmente viables para la administración de varios agentes antiinflamatorios fisiológicamente activos con una biodisponibilidad y una absorción mejoradas. El diclofenaco es uno de dichos antiinflamatorios y analgésicos usados ampliamente en el tratamiento del dolor. El

diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptables se presentan lo más habitualmente en forma de comprimidos, inyectables, geles y recientemente como una solución acuosa transparente para uso tópico. Cuando se sabe que las preparaciones de diclofenaco administradas por vía oral producen efectos secundarios GI. Se ha realizado un trabajo de investigación y desarrollo que ha dado lugar a varias formas de dosificación tópica de diclofenaco con vistas a ofrecer una acción localizada en el sitio del dolor a través de varios sistemas de administración tópica.

Robert, S. M y Walker M (1993, en Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, 1 - 30) desvelaron que la permeabilidad del principio farmacéutico activo aumenta en presencia de agua debido a la hidratación de la piel y a la solvatación de los lípidos intercelulares. Uno de los mecanismos propuestos que faciliten el transporte es mediante el agua que es absorbida en el estrato corneal, donde actúa como plastificante en su estado unido. En vista de las teorías anteriores, todas las preparaciones tópicas de sales de diclofenaco, como cremas, geles, lociones y soluciones, se elaboran mediante el uso de agua como un componente esencial con el objetivo de ayudar a la permeación del fármaco activo.

Las investigaciones ex vivo de P. y co. J. Pharm. Sci., abril de 2007; 96 (4) : 814 - 23 revelaron que las formulaciones acuosas que contienen una sal de dicho fármaco con una base orgánica parecen ser la mejor combinación para promover la permeación en aplicaciones tópicas. En los que los estudios se realizaron empleando piel humana para diferentes sales de diclofenaco, a saber, de sodio, de potasio, de dietilamina y de epolamina, y disolventes, a saber, agua, propilenglicol, ácido oleico y transcutol.

En otra investigación, Nishihata, T. y col. Int. J. Pharm.; 1988; 46; 1 - 7 revelaron que la absorción percutánea dorsal de diclofenaco sódico en ratas aumentaba al aumentar la concentración de diclofenaco sódico en la solución acuosa aplicada, pero la biodisponibilidad era baja. Además, la adición de un 10 % p/p de etanol en la solución acuosa que contenía el diclofenaco sódico parecía aumentar la absorción percutánea del diclofenaco, y se atribuía al aumento en la concentración del diclofenaco sódico presente en la solución aplicada. Además, las enseñanzas de Ho Ho, y col. J. Pharm. Pharmacol. 1994; 46; 636 - 42 desvelaban que se conseguía una tasa de penetración máxima en un vehículo que contenía agua y etanol en una proporción de 3:1.

La patente de EE.UU. Nº 4.353.896 describe la penetración de un medicamento tópico útil en el tratamiento de lesiones atléticas o de otros estados dolorosos subdérmicos. En la que la formulación es una forma de dosificación 55 basada en agua que contiene hidrocortisona, DMSO, salicilato de metilo y alcohol.

La patente de EE.UU. Nº 4.933.184 describe formulaciones acuosas que contienen mentol que producen una administración transdérmica del fármaco mejorada.

La patente de EE.UU. Nº 4.652.557 describe soluciones farmacéuticas que contienen principios farmacéuticos activos que incluyen diclofenaco, en una solución que comprende DMSO como potenciador de la penetración junto con glicerol, propilenglicol y agua.

La patente de EE.UU. 7.026.360 desvela composiciones farmacéuticas que contienen fármacos antiinflamatorios no 65 esteroideos que incluyen diclofenaco con una absorción mejorada de los principios activos. Se usa fosfatidilcolina para mejorar la absorción de los principios activos. La mejora de la absorción del principio activo se busca mediante la incorporación de un 0, 1 % -20 % en peso de fosfatidilcolina.

La patente de EE.UU. Nº 5.093.133 enseña sobre el procedimiento para la preparación de un gel hidroalcohólico de ibuprofeno para su administración percutánea. En la que el gel comprende ibuprofeno junto con alcohol, un 5 disolvente no volátil, agentes gelificantes, una base suficiente y agua.

Las patentes de EE.UU. Nº 5.318.960 y 5.985.860 describen una composición para la administración transdérmica de AINES para el alivio del dolor, como ibuprofeno, metotrexato, capsaicina, difenhidramina, nicotinato de metilo, indometacina, ketoprofeno, ácido acetilsalicílico, diclofenaco sódico, etc. y combinaciones de los mismos. Las composiciones se elaboran mezclando una cantidad apropiada de tensioactivo y de co-solubilizante, es decir, alcohol, hasta establecer una fase no acuosa. A continuación, se añade lentamente una cantidad apropiada de agua destilada para formar una solución oleosa continua transparente.

La patente de EE.UU. Nº 5.654.337 se refiere a una composición de una sustancia farmacéuticamente activa que incluye un agente antiinflamatorio en una formulación que es rápidamente absorbida a través de la piel. La formulación comprende un lípido polar como lecitina, tensioactivo, agua y urea con pH de aproximadamente 6 - 8.

La patente de EE.UU. Nº 6.054.484 describe sobre la solución acuosa transparente de diclofenaco sódico disuelto en un disolvente, mezcla de una dialquilolamida de ácido graso y agua. Se reivindica que la solución acuosa tiene una penetración mayor.

La patente de EE.UU. Nº 6.193.996 describe un adhesivo cutáneo sensible a la presión para la administración transdérmica de diclofenaco. La formulación incorpora una cantidad eficaz de diclofenaco o de sus sales farmacéuticamente aceptables en la mezcla de adhesivos con un potenciador de la penetración.

El documento WO9857624 enseña sobre una invención relativa a una preparación farmacéutica para administración tópica que contiene alcohol junto con una n-alquilpirolidona de cadena corta y al menos una pirolidona sustituida con un radical alquilo de cadena larga, con una cantidad suficiente de agua.

La patente de EE.UU. Nº 5.665.378 establece el uso de formulaciones que contienen capsaicina y pamabrom para aliviar el dolor. Las formulaciones acuosas se usan bien como parches o bien en forma de cremas.

La patente de EE.UU. Nº 4.704.406 desvela una composición en solución no acuosa de ácido arilalcanoico o de sus sales como líquidos pulverizables. Este objetivo se consigue mediante el uso de un sistema portador bicomponente que comprende disolventes volátiles y no volátiles, y en el que la concentración de los disolventes volátiles (etanol, alcohol isopropílico y propanol) es elevada en comparación con los disolventes no volátiles. Consecuentemente, la proporción entre el disolvente volátil y el no volátil está en el intervalo de desde 1:1 hasta 20:1 en peso. Las características esenciales de esta invención son proporcionar un rápido enfriamiento y la formación de una película en el lugar de aplicación mediante la rápida evaporación del disolvente volátil.

El diclofenaco o sus sales farmacéuticamente aceptables, y otros AINES, producen su acción analgésica y antiinflamatoria a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Por otro lado, los rubefacientes tales como mentol y salicilato de metilo producen una sensación de calor en el lugar de aplicación debido a un aumento en la circulación sanguínea... [Seguir leyendo]

1. Una composición en solución tópica no acuosa que comprende:

una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco;

desde el 10 hasta el 30 % v/v de un alcohol de cadena inferior como potenciador de la penetración y solubilizante; un disolvente seleccionado de entre propilenglicol, glicofurol o sus mezclas de los mismos, en donde el disolvente se usa en una cantidad para completar el volumen de la composición hasta el 100 %, en donde dicha composición tiene una viscosidad en el intervalo de 10 a 50 cps; y

opcionalmente un humectante y un potenciador adicional de la penetración seleccionados de entre ácidos grasos de cadena larga saturados e insaturados, ésteres de los mismos, compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno sustituidos con alquilo, solos o en combinación de los mismos.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco está en el intervalo desde el 1, 16 % hasta el 5 % p/v, preferiblemente desde el 1, 16 % hasta el 2, 32 % p/v.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco es preferiblemente sal de dietilamina de diclofenaco. 20

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho alcohol de cadena inferior tiene una longitud de la cadena carbonada de C2 a C5, seleccionado preferiblemente de entre etanol, propanol, isopropanol y más preferiblemente etanol.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho alcohol de cadena inferior está preferiblemente en el intervalo desde el 10 % hasta el 20 % v/v.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende opcionalmente un antioxidante seleccionado preferiblemente de entre monotioglicerol y tocoferol. 30

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho potenciador adicional de la penetración se usa en una cantidad desde el 1 hasta el 5 % p/v.

8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho humectante se

selecciona de entre el grupo que comprende glicerina, propilenglicol, triacetato de glicerilo, polioles, polioles poliméricos, ácido láctico, urea, solos o en combinación de los mismos, y muy preferiblemente se selecciona de entre glicerol y/o urea, solos o en combinación de los mismos.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho humectante se usa 40 en una cantidad desde el 2 % hasta el 5 % p/v.

10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha composición se caracteriza por tener una penetración eficaz de diclofenaco en las partes afectadas del cuerpo sin irritar, sin deshidratar o sin dejar una película grasa sobre la piel de un mamífero cuando la solución se aplica tópicamente.

11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicha composición se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de:

a) preparar una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco en el disolvente;

b) preparar una solución de un potenciador de la penetración y solubilizante, c) opcionalmente añadir un potenciador adicional de la penetración en la solución resultante de la etapa (b) , d) añadir, con agitación constante, la solución obtenida en la etapa (c) a la solución de la etapa (a) ; e) opcionalmente añadir un humectante a la solución resultante de la etapa (d) ; y f) añadir una cantidad suficiente de disolvente para completar el volumen de la composición hasta el 100 %.

12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha composición comprende adicionalmente uno o más rubefacientes.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho rubefaciente se elige de entre el grupo que

comprende salicilato de metilo, capsaicina, mentol, aceite de gaulteria, alcanfor, eucalipto, sinapismos y esencia de trementina, y lo más preferiblemente se selecciona de entre salicilato de metilo, mentol, capsaicina y alcanfor, solos o en combinación de los mismos.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha composición se prepara mediante un 65 proceso que comprende las etapas de:

a) preparar una solución de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco en el disolvente; b) preparar una solución de rubefaciente en el potenciador de la penetración y solubilizante; c) opcionalmente disolver el potenciador adicional de la penetración y el antioxidante en la solución obtenida en la etapa (b) ; d) añadir, con agitación constante, la solución obtenida en la etapa (c) a la solución de diclofenaco en disolvente para obtener una solución homogénea transparente y clara; y e) añadir una cantidad suficiente de disolvente para completar el volumen de la composición hasta el 100 %.