Sistemas de administración a base de agua.

Sistema de administración tópica a base de agua, para la administración de sustancias cosméticamente y/oterapéuticamente activas a la piel humana,

o a través de la misma, que comprende:

(a) agua; y

(b) componentes lipófilos,

en el que dicho sistema de administración comprende:

(i) una fase hidrófila,

(iia) vesículas y partículas lipídicas dentro de dicha fase hidrófila, o

(iib) vesículas, partículas lipídicas y esferas de gas dentro de dicha fase hidrófila,

donde

la fase hidrófila comprende agua y componentes hidrófilos,

las vesículas son bicapas lipídicas que alojan un núcleo hidrófilo,

las partículas lipídicas son monocapas lipídicas que alojan ácidos grasos y que presentan un diámetro comprendidoentre 1 μ 150 μr/>
las esferas de gas son monocapas lipídicas que alojan burbujas de aire, y

el lípido comprende ácidos grasos, colesterol y ceramida y/o fosfolípido,

estando comprendida la relación de pesos de ceramida y/o fosfolípido:colesterol:ácido graso en el sistema deadministración entre 2:1:1,5 y 5,9:1:1, y

en el que la ceramida puede ser cualquier ceramida, incluido un cerebrósido, o una pseudoceramida, o cualquiermezcla de ceramidas.

Sistemas de administración a base de agua La presente invención se refiere a nuevos sistemas de administración tópica de fármacos o cualquier otra sustancia activa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las principales necesidades de la piel humana son evitar la pérdida de agua y evitar que el agua y otras sustancias del medio ambiente entren en el cuerpo de forma indiscriminada. Por lo tanto, la piel humana forma una barrera física selectivamente permisiva entre el cuerpo humano y su entorno.

Se ha puesto de manifiesto que la función de barrera de la piel reside en el estrato córneo. El estrato córneo es la capa externa de la piel y está constituido por corneocitos. Los corneocitos son células que contienen proteínas muy reticuladas rodeadas por una envoltura celular muy resistente. Los corneocitos están incrustados en un lecho de estructuras lipídicas específicas de lípidos de cadena larga. Estos lípidos de cadena larga se organizan como estructuras bilaminares dispuestas una encima de la otra. Dichas estructuras bilaminares llenan los espacios intercelulares entre los corneocitos.

Para tener en cuenta las propiedades de barrera de la piel y sus vías selectivas hidrófilas e hidrófobas, la piel se ha descrito como un modelo de barrera en mosaico. Este modelo prevé que los lípidos de barrera existen principalmente en forma cristalina (gel) . Esta forma proporciona dominios impermeables al agua, que están rodeados por las así llamadas fronteras granuladas de lípidos en estado líquido cristalino. Esta disposición proporciona una barrera eficaz impermeable al agua, que aun así permite una pérdida mínima pero controlada de agua a través de los interdominios líquidos cristalinos. Esta pérdida controlada de agua resulta suficiente para mantener la queratina del estrato córneo hidratada. El carácter líquido de las fronteras granuladas entre dominios permite el paso de moléculas hidrófilas e hidrófobas en gradientes descendentes, es decir, el paso por difusión pasiva.

Los sistemas de administración dérmica son composiciones que suministran sustancias activas a la piel o a través de la misma. Habitualmente, dichas composiciones contienen potenciadores de la permeabilidad de la piel. Dichos potenciadores de la permeabilidad pueden inducir modificaciones estructurales de la estructura bilaminar en las regiones cristalinas líquidas entre dominios y favorecer de este modo la administración transdérmica, por ejemplo, de sustancias farmacológicas.

Los sistemas de administración dérmica habituales tienen una base de alcohol o petróleo y tienen muy poco en cuenta las propiedades biológicas del propio vehículo. Por ejemplo, los ácidos grasos emulsionados pueden heredar ciertas propiedades detergentes si su estructura es significativamente diferente de la de la piel normal. Estas propiedades detergentes pueden alterar la función normal de barrera, cosa que actúa en contra del beneficio potencial del propio sistema de administración. A menudo la alteración de la función normal de barrera provoca que el estrato córneo pierda su capacidad natural para funcionar adecuadamente como barrera. En consecuencia, la piel se vuelve demasiado seca o demasiado permeable a las sustancias ambientales.

El documento FR-A-2 794 366 describe composiciones de cuidado de la piel y su utilización en la curación de la piel dañada. Las composiciones de emulsión son idénticas en sus constituyentes lipídicos y sus propiedades estructurales a las membranas epidérmicas. Las composiciones de emulsión de aceite en agua comprenden los constituyentes principales de las membranas del estrato córneo, entre los cuales se encuentran ceramidas, colesterol y ácidos grasos; los constituyentes principales de las membranas endodérmicas, entre los cuales se encuentran la lecitina y los triglicéridos; y sustancias fisiológicamente activas, entre las cuales se encuentran la fitoesfingosina y sus derivados.

Otros sistemas de administración convencionales que se cree que protegen la piel de las sustancias dañinas son las pomadas de barrera. El propósito de dichas pomadas de barrera es proporcionar una película y, con ello, crear una capa impermeable a las sustancias del entorno. Sin embargo, debido a la impermeabilidad, estas pomadas hacen aumentar la temperatura corporal de la parte del cuerpo tratada e impiden la transpiración, con lo que provocan una sensación incómoda.

Los sistemas de administración dérmica descritos anteriormente no están formulados para suministrar una sustancia a la piel humana o a través de la misma sin alterar de forma permanente la función natural de barrera del estrato córneo.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un sistema de administración tópica a base de agua para la administración de sustancias cosméticamente y/o terapéuticamente activas a la piel humana o a través de la misma, que comprende:

(a) agua; y

(b) componentes lipófilos, en el que dicho sistema de administración comprende:

(i) una fase hidrófila,

(iia) vesículas y partículas lipídicas dentro de dicha fase hidrófila, o

(iib) vesículas, partículas lipídicas y esferas de gas dentro de dicha fase hidrófila, comprendiendo dicha fase hidrófila agua y componentes hidrófilos, en el que las vesículas son bicapas lipídicas que alojan un núcleo hidrófilo,

las partículas lipídicas son monocapas lipídicas que alojan ácidos grasos y que presentan un diámetro comprendido entre 1 !m y 150 !m,

las esferas de gas son monocapas lipídicas que alojan burbujas de aire, y

el lípido comprende ácidos grasos, colesterol y ceramida y/o fosfolípido,

estando comprendida la relación de pesos de ceramida y/o fosfolípido:colesterol:ácido graso en el sistema de administración entre 2:1:1, 5 y 5, 9:1:1, y

en el que la ceramida puede ser cualquier ceramida, incluidos un cerebrósido o una pseudoceramida o cualquier mezcla de ceramidas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un esquema que muestra las esferas de gas, las partículas lipídicas, las vesículas y la fase hidrófila de los sistemas de administración.

La figura 2 es un esquema que muestra los componentes de las esferas de gas de los sistemas de administración.

La figura 3 es un esquema que muestra los componentes de las partículas lipídicas y de las vesículas de los sistemas de administración.

La figura 4 es un esquema que muestra la localización de las sustancias activas dentro de los diversos microcompartimientos de los sistemas de administración.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer un sistema de administración tópica (preparación para la piel) formulado para suministrar una sustancia a la piel humana o a través de la misma sin alterar de forma permanente la función natural de barrera del estrato córneo. Además, el sistema de administración tópica, según la presente invención, proporciona propiedades únicas de restauración de la barrera de la piel.

Todos los porcentajes que se indican a continuación son porcentajes en peso. Todas las cifras son aproximadas.

El sistema de administración tópica, según la presente invención, es una formulación a base de agua que comprende componentes hidrófilos y lipófilos. En una realización preferente, el sistema de administración comprende un contenido de agua superior al 50%, por ejemplo de más del 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 76%, el 77%, el 78%, el 79%, el 80%, el 85%, el 87%, el 90%, el 94%, el 95% o el 98%. Preferentemente, el contenido de agua está comprendido entre el 60% y el 80%, más preferentemente entre el 70% y el 80%.

En lo que se refiere a la elección y composición de los lípidos, el sistema de administración tópica está diseñado de modo que se parezca tanto como sea posible a la organización normal de los lípidos del estrato córneo (capa córnea) . Tras la administración, el sistema (formulación) se mezcla con los lípidos presentes de forma natural en el estrato córneo y penetra fácilmente en la bicapa lipídica de la piel. Al hacerlo, el sistema transporta una o más sustancias activas que se pretende administrar. El sistema mejora la penetración de las sustancias activas en el estrato córneo y/o a través del mismo, a la vez que las propiedades de barrera normales del estrato córneo permanecen intactas y/o incluso se mejoran funcionalmente.

El componente lipófilo (es decir, los lípidos) del sistema comprende ácidos grasos, colesterol y ceramida y/o fosfolípido. Los lípidos son parecidos a los que constituyen el estrato córneo normal. La relación ceramida y/o fosfolípido:colesterol:ácido... [Seguir leyendo]

1. Sistema de administración tópica a base de agua, para la administración de sustancias cosméticamente y/o terapéuticamente activas a la piel humana, o a través de la misma, que comprende:

(a) agua; y

(b) componentes lipófilos, en el que dicho sistema de administración comprende:

(i) una fase hidrófila, (iia) vesículas y partículas lipídicas dentro de dicha fase hidrófila, o (iib) vesículas, partículas lipídicas y esferas de gas dentro de dicha fase hidrófila,

donde la fase hidrófila comprende agua y componentes hidrófilos, las vesículas son bicapas lipídicas que alojan un núcleo hidrófilo, las partículas lipídicas son monocapas lipídicas que alojan ácidos grasos y que presentan un diámetro comprendido

entre 1 !m y 150 !m, las esferas de gas son monocapas lipídicas que alojan burbujas de aire, y el lípido comprende ácidos grasos, colesterol y ceramida y/o fosfolípido, estando comprendida la relación de pesos de ceramida y/o fosfolípido:colesterol:ácido graso en el sistema de

administración entre 2:1:1, 5 y 5, 9:1:1, y en el que la ceramida puede ser cualquier ceramida, incluido un cerebrósido, o una pseudoceramida, o cualquier mezcla de ceramidas.

2. Sistema de administración, según la reivindicación 1, en el que la relación de pesos de ceramida y/o fosfolípido:colesterol:ácido graso está comprendida entre 2:1:1 y 2, 35:1:1.

3. Sistema de administración, según la reivindicación 1, que comprende además, por lo menos, un precursor lipídico de la piel seleccionado dentro del grupo formado por ácido mevalónico.

2. hidroxicolecalciferol, desoxiacetaín cimifugósido, adapaleno, adenosina, lectinas derivadas de aloe, dihidrógenofosfato de 3-aminopropilo, extractos de anís, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido asiático, biotina, ácido betulínico butanoílico, catecolaminas, coenzima Q10, deshidrocolesterol, ácido deshidroascórbico, estrógeno, ácido eitróbico, genisteína, ácido lipoico, ácido 4-metoxi-salicílico, N-acetilcisteína, pantetina, pregnolona, retinal, retinoatos, acetato de retinilo, glucuronato de retinal, linoleato de retinilo, palmitato de retinilo, propionato de retinilo, fitoesfingosina y esfingosina.

4. El sistema de administración, según la reivindicación 3, que comprende: entre el 0, 005% y el 20% en peso de ceramida y/o fosfolípido; entre el 0, 5% y el 10% en peso de colesterol; entre el 0, 5% y el 10% en peso de ácido graso; y entre el 0, 000001% y el 10% en peso de precursor lipídico.

5. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido graso comprende entre 10 y 24 átomos de carbono.

6. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido graso comprende entre 16 y 18 átomos de carbono.

7. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido graso es ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido oleico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico y/o mezclas de los mismos.

8. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ácido graso se selecciona entre un grupo formado por ácido linoleico, ácido y-linolénico, ácido homo-y-linolénico, ácido columbínico, ácido eicosa- (n-6, 9.

13. trienoico, ácido araquidónico, ácido timnodónico, ácido hexaenoico y mezclas de los mismos.

9. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la ceramida es ceramida 1, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6A, un cerebrósido, ceramida 6B, una pseudoceramida o mezclas de los mismos.

10. Sistema de administración, según la reivindicación 9, en el que la pseudoceramida es: N- (2-hidroxioctadecil) -N- (2-hidroxietil) hexadecanamida; N- (2-hidroxioctadecil) -N- (2-hidroxietil) propanamida; N- (2-hidroxihexadecil) -N- (2-hidroxietil) butanamida; N- (2-hidroxihexadecil) -N- (2-hidroxietil) heptanamida; N- (2-hidroxioctadecil) -N- (2-hidroxietil) etanamida; N- (2-hidroxioctadecil) -N- (2-O-glucopiranosil) etilpentanamida; N- (2-hidroxidodecil) -N- (2-hidroxietil) hexanamida; N- (2-hidroxidodecil) -N- (2-hidroxietil) -2-butilhexanamida; N- (2-hidroxihexadecil) -N- (2-hidroxietil) etanamida; N- (2-hidroxidodecil) -N- (2-hidroxietil) -2-hidroxihexanamida; N- (2-hidroxitetraadecil) -N- (2-hidroxietil) propanamida; N- (2-hidroxihexadecil) -N- (2-sulfoetil) hexadecanamida; N- (2-hidroxioctadecil) -N- (2-fosfoetil) butanamida; N- (2-hidroxioctadecil) -N- (2-hidroxietil) -2-hidroxipropanamida; N- (2-hidroxi-3-octadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) hexadecanamida; N- (2-hidroxi-3-nonaniloxipropil) -N- (2-hidroxietil) propanamida; N- (2-hidroxioctadecil) -N- (2-hidroxietil) -2-hidroxipropanamida; N- (2-hidroxi-3-hexadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) hexadecanamida; N- (2-hidroxi-3-octadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) butanamida; N- (2-hidroxi-3-hexadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) etanamida; N- (2-hidroxi-3-dodeciloxipropil) -N- (2-sulfohidroxietil) decanamida; N- (2-hidroxi-3-deciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) hexanamida; N- (2-hidroxi-3-octadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) hexadecanamida; N- (2-hidroxi-3-dodeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) butanamida; N- (2-hidroxi-3-octadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) co-o-linoleoildocosanamida; N- (2-hidroxi-3-dodeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) propanamida; N- (2-hidroxi-3-hexadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) -2-metilpropanamida; N- (2-hidroxi-3-tetraadeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) etanamida;

N- (2-hidroxi-3-dodeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) heptanamida; N- (2-hidroxi-3-hexadeciloxipropil) -N- (2-fosfoetil) hexadecanamida;

N- (2-hidroxi-3-dodeciloxipropil) -N- (2-hidroxietil) propanamida; N- (2-hidroxi-3-octadeciloxipropil) -N- (2-O-glucopiranosil) etil-2-hidroxipropanamida; o N- (2-hidroxi-3-octiloxipropil) -N- (2-hidroxietil) pentanamida.

11. Sistema de administración, según la reivindicación 9, en el que la ceramida es: N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (hexadecil) butanamida;

N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (tetradecil) etanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (hexadecil) -2-hidroxipropanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (octadecil) butanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (2-etilhexadecil) hexanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (hexadecil) -2-hidroxioctanamida;

N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (3-metilhexadecil) etanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (dodecil) butanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (hexadecil) -2-hidroxihexanamida; N- (2-hidroxi-3-O-glucopiranosilpropil) -N- (hexadecil) octanamida; N- (2-hidroxi-3-fosfopropil) -N- (octadecil) etanamida;

N- (2-hidroxi-3-sulfopropil) -N- (hexadecil) butanamida; N- (2-hidroxi-3-O-glucopiranosilpropil) -N- (hexadecil) decanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (heptadecil) etanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (3-metilhexadecil) etanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (heptadecil) butanamida;

N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (6-dodecenil) hexadecanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (2-metilhexadecil) -2-hidroxietanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (octadecil) 2-hidroxipropanamida; N- (2-hidroxi-3-O-glucopiranosilpropil) -N- (heptadecil) -etanamida; N- (2-hidroxi-3-sulfopropil) -N- (dodecil) heptanamida;

N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (tetradecil) -4-hidroxibutan-amida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (octadecil) - (t) -O-linoleoil-docosanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (linoleil) etanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (oleil) -2-hidroxi-heptan-amida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N-iyiodecil) - (t) -O-linoleoildocosanamida;

N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (octadecil) -3-hidroxibutanamida;

N- (2-fosfo-3hidroxipropil) -N- (heptadecil) butanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (2-metilheptadecil) propanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (3-etilheptadecil) butanamida; N- (2-sulfo-3-hidroxipropil) -N- (1-octadecil) etanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (octadecil) propanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (dodecil) decanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (3-etildodecil) butanamida; N- (2-O-glucopiranosil-3-hidroxipropil) -N- (heptadecil) butanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (oleil) -2-hidroxipropanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (linoleil) -2-hidroxiheptanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (dodecil) -2-hidroxioctanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (hexadecil) -2-metilheptanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (octadecil) -2-hidroxipentanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (2-metilhexadecil) -2-hidroxiheptanamida; N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (linoleil) -2-hidroxipropanamida; o N- (2, 3-dihidroxipropil) -N- (tetradecil) etanamida.

12. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho fosfolípido se selecciona entre un grupo formado por fosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina, ácido fosfatídico, fosfato de inositol, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina y mezclas de los mismos.

13. Sistema de administración, según la reivindicación 12, en el que dicho fosfolípido comprende, por lo menos, un lisofosfolípido.

14. Sistema de administración, según la reivindicación 13, en el que el lisofosfolípido se selecciona entre el grupo formado por monopalmitoilfosfatidilcolina (MPPC) , lisofosfatidilcolinas, lisofosfatidilgliceroles, lisofosfatidiletanolaminas, lisofosfatidilinositoles, lisofosfatidilserinas, ácido lisofosfatídico y mezclas de los mismos.

15. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además trietanolamina.

16. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el contenido de agua es superior al 75% en peso.

17. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el contenido combinado de un ácido graso, colesterol, ceramida, fosfolípido y precursor lipídico de la piel en dicha preparación está comprendido entre el 2% y el 20% en peso.

18. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 17, que contiene: entre el 0, 5% y el 10% en peso de ácido graso, entre el 0, 5 y el 10% en peso de fosfolípido, entre el 0, 5% y el 7% en peso de colesterol, entre el 0, 000001% y el 10% en peso de precursor lipídico, y entre el 0, 005% y el 7% en peso de ceramida.

19. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una o más sustancias terapéuticamente activas, seleccionadas entre el grupo formado por péptidos, proteínas, protectores solares, agentes bronceadores, agentes antiarrugas, agentes anticaspa, agentes antiacné, estimulantes del crecimiento capilar, hormonas, vacunas, nicotina, interferón, analgésicos, vitaminas; y sustancias para el tratamiento

de eczema, piel seca, picor en la piel, infecciones por hongos, acné, cáncer de piel, pérdida del cabello, infecciones por piojos, psoriasis y lesiones de la piel.

20. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la preparación no comprende etanol y/o isopropanol. 10

21. Sistema de administración, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que la preparación comprende menos del 10% en peso de etanol.