Sal de tanato de rasagilina.
Tanato de rasagilina.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/025516.
Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: 5 BASEL STREET, P.O. BOX 3190 49131 PETACH-TIKVA ISRAEL.
Inventor/es: KOLTAI,TAMAS, Frenkel,Anton.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N33/02 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 33/00 Biocidas, productos que repelen o atraen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales que contienen compuestos orgánicos del nitrógeno. › Aminas; Compuestos de amonio cuaternario.
- A61K31/135 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
PDF original: ES-2420124_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Sal de tanato de rasagilina.
A lo largo de la presente solicitud se hace referencia a diversas publicaciones, a solicitudes de patente publicadas y a patentes. Las divulgaciones de estos documentos se incorporan en su totalidad a la presente solicitud por referencia con el fin de describir con mayor detalle el estado de la técnica a la que pertenece la presente invención.
Antecedentes de la invención Las patentes de Estados Unidos Nº 5.532.415, 5.387.612, 5.453.446, 5.457.133, 5.599.991, 5.744.500, 5.891.923, 5.668.181, 5.576.353, 5.519.061, 5.786.390, 6.316.504, 6.630.514 divulgan R (+) -N-propargil-1-aminoindano (“R-PAI”) , también conocido como rasagilina. Se ha informado que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa (“MAO-B”) y es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de otras afecciones por inhibición de la MAO-B en el cerebro. La patente de Estados Unidos Nº 6.126.968 y la publicación PCT WO 95/11016 divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden sales de rasagilina.
El mesilato de rasagilina se aprobó para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como monoterapia o como coadyuvante con otros tratamientos. Véase, por ejemplo, AGILECT®, Physician’s Desk Reference (2006) , 60ª edición, Thomson Healthcare.
El documento WO 02/5745 divulga tanatos antihistamínicos.
No se han divulgado en la técnica ni la sal de tanato de rasagilina ni un procedimiento para su preparación.
Sumario de la invención La presente invención proporciona tanato de rasagilina.
La presente invención también proporciona un procedimiento de fabricación de tanato de rasagilina que comprende: a) combinar una solución de ácido tánico con base de rasagilina para formar una primera mezcla; b) eliminar al menos parte del líquido de la primera mezcla; c) añadir un disolvente hidrosoluble polar a la mezcla para formar una segunda mezcla; y d) eliminar el líquido completamente de la segunda mezcla a temperatura ambiente.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Efecto de la relación ácido tánico:rasagilina en medio acuoso sobre el rendimiento de rasagilina y la composición.
Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona tanato de rasagilina.
En una realización de la presente invención, el contenido de tanato de rasagilina se encuentra entre el 28 y el 44 % en peso; o entre el 34 y el 44 % en peso. Por porcentaje en peso, se pretende decir que todos los valores decimales y números enteros de los porcentajes que se encuentren dentro del intervalo se divulgan específicamente como parte de la invención. Por lo tanto, el 28, 1, 28, 2 ... 43, 8, 43, 9; 29, 30 ... 42, 43 por ciento de contenido de tanato de rasagilina están incluidos como realizaciones de la presente invención.
La invención puede caracterizarse, además, por un espectro de infrarrojos que comprende picos en los puntos siguientes: 1.498, 1.602, 2.133, 2.852 y 3.285 cm-1; y el contenido de agua de la sal, determinado mediante análisis de Karl Fisher es inferior al 10 % en peso. Por porcentaje en peso, se pretende decir que todos los valores decimales y números enteros de los porcentajes que se encuentren dentro del intervalo se divulgan específicamente como parte de la invención. Por lo tanto, el 0, 1, 0, 2 ... 9.8, 9.9; 1, 2 ... 8, 9 por ciento de contenido en peso de agua están incluidos como realizaciones de la presente invención.
La presente invención también proporciona una composición que comprende tanato de rasagilina y un vehículo.
En una realización, la composición está exenta de base de rasagilina que no está unida iónicamente al tanato.
En otra realización, la composición está exenta de ácido tánico.
En otra realización más, la composición es una composición farmacéutica y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, la composición farmacéutica está en forma de una forma de dosificación de uso oral.
La presente invención también proporciona un procedimiento de fabricación de tanato de rasagilina que comprende: a) combinar una solución de ácido tánico con base de rasagilina para formar una primera mezcla; b) eliminar al menos parte del líquido de la primera mezcla; c) añadir un disolvente hidrosoluble polar a la mezcla para formar una segunda mezcla; y d) eliminar el líquido completamente de la segunda mezcla a temperatura ambiente.
En una realización, el disolvente hidrosoluble polar es etanol.
En otra realización, la eliminación de líquido de la etapa b) se realiza por decantación.
El tanato de rasagilina es una sal novedosa que, a diferencia de otras sales de rasagilina, tiene una solubilidad en agua baja. Esta sal puede usarse para diversos tipos de formas de dosificación farmacéuticas, incluidas formas de dosificación farmacéuticas por vía transdérmica y formas de dosificación farmacéuticas de liberación retardada o prolongada de uso oral. Estos tipos de formas de dosificación pueden aumentar el cumplimiento por parte del paciente.
Se ha hallado que los complejos de sales de tanato de ingredientes activos tienen mejores propiedades organolépticas tales como gusto en comparación con otras sales de formas de base libre. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.869.618.
Detalles experimentales Se usó en los siguientes ejemplos ácido tánico (tanino) de grado farmacéutico (USP, EP) fabricado por Merck (Merck KGaA, 64271, Darmstadt, Alemania) .
La base de rasagilina cristalina de los ejemplos siguientes se preparó como sigue:
A) Preparación de aceite de base de rasagilina Se disolvieron 120 g de mesilato de rasagilina (mesilato de R (+) -N-propargil-1-aminoindano) en 700 ml de agua desionizada. Se añadieron 400 ml de tolueno y la mezcla se basificó con solución de NaOH al 25 % hasta un pH de aproximadamente 14. Después de agitar, se separaron dos fases. La fase acuosa inferior se extrajo con 200 ml de tolueno. Se dejó que las fases se separaran y la fase acuosa se descartó.
Las dos extracciones toluénicas se combinaron y el disolvente se destiló al vacío. El rendimiento de base de rasagilina fue de 88, 5 g de un aceite amarillento con un punto de fusión inferior a 20 °C.
B) Cristalización de base de rasagilina Se disolvieron 148 g de base de rasagilina preparada tal como se ha descrito anteriormente en 180 ml de isopropanol. La solución se enfrió a 17 ºC y se añadieron 252 ml de agua desionizada a esta temperatura. La solución se enfrió a 10 ºC y se sembró con base de rasagilina sólida. Se observó una cristalización inmediata. Después, se añadieron 100 ml de agua a la mezcla. La mezcla se enfrió a 1 ºC, se agitó a esta temperatura durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó en el filtro con 200 ml de agua y se secó al vacío.
En los ejemplos siguientes, se hicieron reaccionar base, mesilato y tartrato de rasagilina con ácido tánico en medio acuoso y en disolventes orgánicos polares y no polares. Los tanatos de rasagilina sólidos resultantes se aislaron de la mezcla de reacción por filtración o por sedimentación seguida de decantación de capas de líquido.
La proporción de ácido tánico con respecto a la rasagilina en los ejemplos fue de entre 1 y 4 g/g, y la temperatura de reacción fue de entre 0 ºC y 45 ºC.
Los parámetros y resultados de los experimentos se resumen en la Tabla 1.
Las muestras de tanato de rasagilina preparadas en estos experimentos se sometieron a análisis. En cada lote experimental el producto sólido se trituró en un mortero y el polvo resultante se analizó por HPLC para determinar el contenido de base de rasagilina. Los productos de los ejemplos 1 y 3-8 se analizaron mediante procedimientos físicos para la caracterización de sólidos para determinar la presencia de base libre de rasagilina y ácido tánico.
La morfología de las partículas se estudió mediante observación microscópica de los polvos y la cristalinidad se analizó usando los procedimientos de difracción de rayos X de polvo (XRD) y calorimetría de barrido diferencial (DSC) Se realizó un análisis termogravimétrico (TGA) para medir cantidades de compuestos volátiles (disolventes residuales y agua) en el sólido. El contenido de agua se midió mediante el procedimiento de Karl Fischer (KF) .
Los productos de todos los ejemplos siguientes tenían una apariencia de polvo fluido marrón, a menos que se indique lo contario.
Ejemplo 1 – Base de rasagilina (sólida) y solución de ácido tánico.
Se preparó una solución de 0, 5 g de ácido tánico en 20 ml de agua,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Tanato de rasagilina.
2. El tanato de rasagilana de la reivindicación 1, en el que el contenido de rasagilina se encuentra entre el 28 y el 44 % en peso.
3. El tanato de rasagilana de la reivindicación 1, en el que el contenido de rasagilina se encuentra entre el 34 y el 44 % en peso.
4. El tanato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por un espectro de infrarrojos que comprende picos en los puntos siguientes: 1.498, 1.602, 2.133, 2.852 y 3.285 cm-1.
5. El tanato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el contenido de agua de la sal, determinado por análisis de Karl Fischer es inferior al 10 %.
6. Una composición que comprende el tanato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición está exenta de base de rasagilina que no está unida iónicamente al tanato.
8. La composición de la reivindicación 6, estando la composición exenta de ácido tánico.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, siendo la composición una composición farmacéutica y siendo el vehículo un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en forma de una forma de dosificación de uso oral.
11. Un procedimiento de fabricación de tanato de rasagilina que comprende:
a. combinar una solución de ácido tánico con base de rasagilina para formar una primera mezcla;
b. eliminar al menos parte del líquido de la primera mezcla;
c. añadir un disolvente hidrosoluble polar a la mezcla para formar una segunda mezcla; y
d. eliminar el líquido completamente de la segunda mezcla a temperatura ambiente.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente hidrosoluble polar es etanol.
13. El procedimiento de la reivindicación 11 o 12, en el que la eliminación de líquido de la etapa b) se realiza mediante decantación.
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