PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE QUINOLINAS USANDO SÓLIDOS MESOPOROSOS HÍBRIDOS COMO CATALIZADORES DEL PROCESO.

La presente invención describe la síntesis de un sólido mesoporoso de silicio,

SBA-15/APS, que contiene grupos ácidos y básicos en su estructura, como un excelente catalizador para la preparación de quinolinas por condensación de Friedlánder entre 2-aminoaril cetonas y otros compuestos carbonílicos. La actividad catalítica que presenta este sólido en esta transformación es mayor que la observada para otros catalizadores heterogéneos previamente descritos; las correspondientes quinolinas fueron sintetizadas con rendimientos excelentes durante tiempos de reacción más cortos y minimizando considerablemente la cantidad de catalizador empleada en el proceso.

El procedimiento que se describe se realiza en ausencia de disolvente minimizando al máximo las etapas de aislamiento y purificación de las quinolinas obtenidas. Además se utilizan cantidades pequeñas de catalizador por lo que se minimiza también la generación de residuos.

5 Procedimiento para la preparación de quinolinas usando sólidos mesoporosos híbridos como catalizadores del proceso. Sector de la Técnica

1 O La presente invención pertenece al Sector de la Técnica "Química e Industria Química" que incluye también tanto la Farmacia y su Industria -síntesis de fármacos -como la Ingeniería Química o Ingeniería de Procesos, esta última como la aplicación industrial de la Química.

15 Campo Técnico de la invención En la presente invención se describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula General Aque se indican acontinuación:

en donde,

R1, R2, R3 y R4 pueden ser cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, conteniendo grupos aromáticos 20 oalifáticos, oambos, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, Ny/o O. R1, R2, R3 y R4 pueden ser grupos aromáticos conteniendo cadenas alifáticos o no, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N y/o O.

R1-R2 pueden ser cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, conteniendo grupos aromáticos o 25 alifáticos, insaturados o no, conteniendo ono heteroátomos como por ejemplo Ny/o O.

R4 puede ser grupos conteniendo heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N y/o O.

Estado de la técnica

Los principales residuos generados en la síntesis de compuestos orgánicos son las sales inorgánicas, como consecuencia directa del uso de cantidades estequiométricas de reactivos inorgánicos. La solución a este problema es, pues, evidente y consiste en la sustitución de las metodologías que utilizan grandes cantidades de este tipo de reactivos por otras alternativas, como es el caso de la catálisis. Así, la catálisis juega un papel fundamental en el desarrollo de nuevos procesos compatibles con el medio ambiente. El uso de catalizadores, en particular catalizadores heterogéneos, en procesos químicos de interés no sólo reduce el impacto medioambiental, desde un punto de vista tanto energético como de generación de residuos, sino que también disminuye considerablemente el costo de los procesos simplificando al máximo las etapas de aislamiento y purificación de los productos de reacción, aspecto fundamental para la industria. Además, el desarrollo de nuevos materiales, entre ellos los materiales mesoporosos, útiles en procesos de Química Verde, es un tema de actualidad y de gran relevancia en el diseño de nuevos catalizadores heterogéneos más eficientes y compatibles con el medio ambiente [R.M. Martín-Aranda, J. Cejka, Top. Catal. 53 (2010) 141]. El uso de catalizadores heterogéneos en procesos industriales, sustituyendo alos catalizadores homogéneos que actúan en disolución, presenta las siguientes ventajas:

-facilidad de separación del catalizador de los reactivos y productos; el catalizador es un sólido que se puede separar fácilmente de los productos de reacción y/o reactivos en exceso, estos ú~imos generalmente en disolución, mediante una única etapa de filtración.

-mayor robustez del catalizador, soportando rangos superiores de temperatura ypresión.

-menor capacidad corrosiva; esto permite una mayor duración de los equipos en la industria.

-menor toxicidad. La mayor parte de los catalizadores heterogéneos son no volátiles e inocuos en contacto con la piel, lo cual permite cumplir fácilmente la normativa vigente de seguridad de uso.

-posibilidad de reutilización del mismo catalizador, lo que supone un ahorro en coste y, en muchos casos, de tiempo de operación y minimización de residuos.

5 1 O grupos amino [Domínguez-Fernández et al. (2009) ChemCatChem 1:241; López-Sanz et al. (2010) Top. Catal, 53:1430]. Mientras que la condensación catalizada por (AI) SBA-15, catalizador ácido, condujo a mezclas de las correspondientes quinolinas y quinolin-2 (~-onas, en presencia de materiales básicos, MCM-41 funcionalizados, se observó un cambio drástico de la selectividad de la reacción dando lugar a las correspondientes quinolonas con rendimiento cuantitativo ytotal selectividad. Hay que mencionar que la condensación de Friedlander es uno de los métodos más sencillos y efectivos para la síntesis de quinolinas; consiste en la condensación de compuestos 2-aminoarilcarbonílicos, aldehídos o cetonas, con compuestos carbonílicos, con hidrógenos enolizables, generalmente en medio ácido [Marco-Contelles et al. (2009) Chem. Rev. 109:2652]. Además, son muchos los productos que incorporan quinolinas en su estructura y que presentan actividad biológica; como ejemplos podemos citar Camptothecin, un producto natural que presenta actividad anti-cancerígena y las quinolinas que se representan en la figura 1 [Muscia et al. (2006) Tetrahedron Lett. 47:8811], todos ellos productos sintéticos, con actividad antiparasitaria.

PhCI'O) ::) Cl o

15 Camptothecln Figura 1. Quinolinas naturales y sintéticas biológicamente activas.

20 Sin embargo, hasta la fecha, solo se han descrito unos pocos catalizadores heterogéneos para la reacción de Friedlander; entre ellos están AI20a, H2S041'Si02, NaHS041'Si02, HCI041'Si02, silica gel-suportando ácido fosfomolíbdico, KAI (S04h•12H20/Si02, celulosa sulfatada y ácido propilsulfónico/Si02. Mucho más recientemente, en nuestro grupo hemos descrito el primer ejemplo de reacción de Friedlander promovida por [Cua (BTCh] (donde BTC es ácido benzenotricarboxílico) [Pérez-Mayoral y Cejka, (2011) ChemCatChem 3:157].

25 Actualmente, nuestro interés se centra en la síntesis y caracterización de nuevos materiales mesoporosos híbridos, basados en silicio, del tipo SBA-15, MCM-41, entre otros, que contengan simultáneamente grupos orgánicos ácidos ybásicos, así como en su uso como catalizadores en la condensación de Friedlander.

Descripción detallada de la invención

30

Esquema 1. Reacción de Friedlander entre 2-aminoarilcetonas y otros compuestos carbonílicos.

El diseño y uso de catalizadores híbridos inorgánico-orgánicos basados en soportes de silicio y su uso en la reacción de Friedlander son las principales novedades de esta invención (Esquema 1) .

A continuación se detallan los procedimientos de síntesis del catalizador y de las quinolinas correspondientes: 10

Preparación de los catalizadores La síntesis del catalizador se llevó a cabo por reacción del material mesoporoso de silicio correspondiente siguiendo el esquema 2; en un experimento típico, una suspensión de SBA-15 (2 g) , previamente sintetizado de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía, y (3-aminopropyl) trimetoxisilano (6.65 mmol) en tolueno (35 mL) se mantiene con agitación, a temperatura ambiente, durante 5 h. A continuación el sólido resultante se filtra yse lava tres veces con tolueno (20 ml) . El sólido obtenido, SBA-15/AP, se seca a90 2C. Seguidamente, una suspensión de SBA-15/AP (0.5 g) y o-sultana (5 mmol) en tolueno (20 ml) se mantiene con agitación a 90 2C durante 24 h. Transcurrido ese tiempo, la mezcla se deja enfriar, se filtra el sólido formado y se lava tres veces con tolueno (20 ml) . Finalmente, el sólido obtenido, SBA-15/APS, se seca a90

2C.

q, , p

OH 0

(MeO) aSiCH2CH2CH2NH2 ... --l OH Tolueno rOH OMe Tolueno rOH OMe

OH tg~s~~NH2 _0__ ..... tg~s, i~~~soaH

~

SBA-15/AP SBA-15/APSSBA-15

Esquema 2. Preparación de SBA-15/APS.

~ OH OH OH 1) (Et0) 3SiCH2CH2CH2SH 2) H202 tg:s ('--''so, H rOHOMe

SBA-15 ... [Seguir leyendo]

1. Sólido mesoporoso híbrido de silicio, independientemente de su forma, tamaño o composición, 5 caracterizado por que contiene grupos aminos y sulfónicos en su estructura.

2. Procedimiento para la obtención de quinolinas a partir de 2-aminoaril cetonas por reacción con otros compuestos carbonílicos, caracterizado por que utiliza como catalizador heterogéneo un sólido mesoporoso híbrido, según reivindicación 1, con carácter tanto ácido como básico, preparado a partir

de un material mesoporoso de silicio.

3. Procedimiento para la obtención de quinolinas, según la reivindicación 2, caracterizado por que se realiza en ausencia de disolvente.

4. Procedimiento para la obtención de quinolinas, según la reivindicación 2, caracterizado por que se realiza atemperaturas moderadas, en concreto a90 QC.

5. Procedimiento para la obtención de quinolinas, según la reivindicación 2, caracterizado por que emplea una cantidad de catalizador inferior al 10% en peso con respecto a las cantidades 20 estequiométricas de los reactivos de partida.

6. Procedimiento para la obtención de quinolinas, según reivindicación 2, caracterizado por que las quinolinas obtenidas tienen una fórmula general A

donde: R1, R2 y R3 pueden ser cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, conteniendo grupos aromáticos o alifáticos, o ambos, conteniendo o no heteroátomos, como por ejemplo F, Cl, Br, 1, N y/o O, y R4 puede ser un heteroátomo o grupo conteniendo heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N

y/o O; o bien R1, R2 y R3 pueden ser grupos aromáticos conteniendo cadenas alifáticos o no, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N y/o O, y R4 puede ser un heteroátomo o grupo conteniendo heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N y/o O;

o bien RLR2 pueden ser cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, conteniendo grupos aromáticos oalifáticos, insaturados o no, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo Ny/o O, y R4 puede ser un heteroátomo o grupo conteniendo heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N y/o O.

7. Uso de cualquier material mesoporoso híbrido de silicio que contenga grupos aminos y sultánicos en su estructura, independientemente de su forma, tamaño o composición, según reivindicación 1, como catalizador.

8. Uso de cualquier material mesoporoso híbrido de silicio que contenga grupos aminos y sultánicos en su estructura, según reivindicación 7, como catalizador en un procedimiento de obtención de quinolinas según reivindicación 2.