Procedimiento de purificación de iodixanol.

Un procedimiento para la fabricación de iodixanol realizando un procedimiento de purificación de un producto enbruto que contiene un 75-90% en peso de iodixanol,

un 3-10% en peso de iohexol, un 3-7% en peso de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida y cantidades minoritarias de otras impurezasmediante cristalización a partir de un disolvente que comprende n-propanol en una cantidad total de 2 a 5 ml por gde producto en bruto.

Procedimiento de purificación de iodixanol

La presente invención se refiere a la fabricación de iodixanol (1, 3-bis (acetamido) -N, N'-bis[3, 5-bis (2, 3dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil]-2-hidroxipropano) .

El iodixanol es el nombre no registrado de la sustancia química farmacéutica de un agente de contraste de rayos X no iónico comercializado con el nombre comercial Visipaque™. Visipaque™ es uno de los agentes más usados en procedimientos de diagnóstico por rayos X y se fabrica en grandes cantidades.

La fabricación de tal agente de contraste de rayos X no iónico implica la producción de la sustancia química farmacéutica (denominada producción primaria) seguida de la formulación en el producto farmacéutico (denominada producción secundaria) . La producción primaria de iodixanol implica una síntesis química multi-etapa y un procedimiento de purificación riguroso. Para un producto farmacéutico comercial es importante que la producción primaria sea eficaz y económica y proporcione una sustancia farmacéutica que satisfaga las especificaciones, por ejemplo, como se expresa en la Farmacopea US.

Se conoce un número de procedimientos para la preparación de iodixanol. Estos son todos procedimientos químicos sintéticos multi-etapa y el coste del producto formulado final depende por tanto, en gran medida, de estos procedimientos. Por lo tanto, es importante optimizar los procedimientos por razones tanto económicas como medioambientales.

Se conocen tres procedimientos químicos sintéticos principales para la preparación de iodixanol, todos los cuales parten de ácido 5-nitroisoftálico. En el primer procedimiento descrito en la patente EP 108638, el intermedio final 5

acetamido-N, N'-bis (2, 3-dihidroxipropil) 2, 4, 6-triyodo-isoftalamida (en lo sucesivo en el presente documento "Compuesto A") se hace reaccionar con un agente de dimerización tal como epiclorhidrina para producir la sustancia farmacéutica, véase el Esquema I.

El rendimiento global en este procedimiento es relativamente bajo y la purificación del producto final iodixanol es cara y consume tiempo. El procedimiento de purificación descrito en la patente EP 108638 implica purificación por cromatografía líquida preparativa. El uso de cromatografía líquida preparativa es una grave desventaja en los procedimientos industriales, en particular debido a los altos costes implicados.

Se han realizado varios intentos de encontrar procedimientos de fabricación alternativos. Los intentos de aumentar

el rendimiento de la síntesis química han sido publicados por Priebe et al. (Acta Radiol. 36 (1995) , Suppl. 399, 2131.) Esta publicación describe otra ruta que evita la difícil última etapa del procedimiento del Esquema I. Sin embargo, la ruta implica ocho etapas de reacción a partir de ácido 5-nitroisoftálico, lo que es indeseable, y una de las etapas incluye cloración con cloruro de tionilo, que es extremadamente corrosivo. También, la introducción de los átomos de yodo tiene lugar muy pronto en la secuencia, lo que es desventajoso puesto que el yodo es el reactivo más caro en el procedimiento. El rendimiento del procedimiento de purificación final para esta ruta aún no se ha publicado.

La tercera ruta para obtener iodixanol implica la síntesis de ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico (documento WO 96/37458) y después su dicloruro (documento WO 96/37459) , seguido de la conversión en el Compuesto A (documento US 5705692) y finalmente dimerización como en el procedimiento del Esquema I. Por tanto, este procedimiento tiene las mismas desventajas que el primer procedimiento, y también usa una etapa de cloración con ácido indeseable.

Se han realizado también varios intentos para encontrar procedimientos de purificación alternativos que eviten el procedimiento de cromatografía líquida descrito en la patente europea 108636.

El documento WO 99/18054 describe un procedimiento para la cristalización de, entre otros, iodixanol donde la cristalización se efectúa con alta energía térmica, específicamente a presión elevada y a una temperatura por encima del punto de ebullición de la solución a presión atmosférica. Se enumera un número de disolventes adecuados en la página 3 del documento, incluyendo alcoholes C1-4 tales como n-propanol e iso-propanol (propan-2ºl, 2-propanol) . Se indica una mezcla de metanol y propan-2-ol como el disolvente preferido de acuerdo con esta invención.

Cuando el iodixanol cristaliza en una mezcla de metanol y 2-propanol (documento WO 99/18054) con una pequeña cantidad de agua residual a reflujo, la cristalización es lenta y el efecto de purificación es limitado. Para conseguir la pureza deseada, el iodixanol en bruto producido por este procedimiento químico sintético cristaliza dos veces. El procedimiento consume tiempo y tarda aproximadamente 3 días para la primera cristalización y aproximadamente 2 días para la segunda.

El documento EP 0747344 (Hovione) describe un procedimiento para la purificación de iopamidol. El iopamidol es un agente de contraste de rayos X comercializado con diversos nombres comerciales incluyendo Isovue™. La sustancia farmacéutica iopamidol es un agente de contraste de rayos X monomérico. En el procedimiento, el iopamidol se purifica por cristalización en la que se añade propanol a una solución acuosa del iopamidol y por destilación azeotrópica opcional para reducir la cantidad de agua. El propanol es 1-propanol o 2-propanol. Se proporciona una tabla que compara la cristalización de 3 disolventes diferentes y, en concreto, se evita la formación de una "pasta" cuando se usa 1-propanol y 2-propanol. Los ejemplos 1, 3 y 6 describen purificación en 1-propanol, aunque, sin embargo, no se proporcionan datos, por ejemplo, la pureza de los productos de iopamidol cuando se trata de acuerdo con el ejemplo. Las cantidades del disolvente 1-propanol usado son bastante altas, de 7 a 9 ml de 1-propanol/g de iopamidol en bruto.

El documento WO 00/27804 (Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd.) describe un procedimiento para la purificación de iopamidol en el que se produce una forma pura anhidra de iopamidol a partir de una mezcla de monohidratos, pentahidratos e iopamidol anhidro. El iopamidol se disuelve en agua, se añade propanol o etanol y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. El iopamidol anhidro cristaliza en forma de cristales blancos. En este procedimiento, los monohidratos y pentahidratos de iopamidol se convierten en anhidratos de iopamidol.

Por lo tanto, se desea conseguir un procedimiento de purificación donde el iodixanol en bruto tal cual se obtiene por N-alquilación del Compuesto A como se ilustra en el Esquema I y se denota en lo sucesivo en el presente documento "dimerización", puede obtenerse en una forma suficientemente pura preferentemente mediante una sola etapa de cristalización. El tiempo de cristalización total debería reducirse y no debería superar los 4 días. Se desea adicionalmente conseguir mejoras en la economía del procedimiento de purificación reduciendo la entrada de energía y las cantidades de disolventes necesarios en el procedimiento y para conseguir una mayor producción de producto por volumen unitario del reactor.

Se ha descubierto ahora, sorprendentemente, que usando un disolvente que comprende n-propanol (1-propanol) en la etapa de purificación de iodixanol en bruto se satisfarán una o más de las mejoras deseadas enumeradas anteriormente.

En una realización la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de iodixanol realizando un procedimiento de purificación de un producto en bruto que contiene un 75-90% en peso de iodixanol, un 3-10% en peso de iohexol, un 3-7% en peso de Compuesto A por cristalización en un disolvente que comprende n-propanol en una cantidad total de 2 a 5 ml por g de producto en bruto. Otras realizaciones de la invención se especifican en las reivindicaciones adjuntas.

El producto en bruto obtenido a partir de los procedimientos conocidos del estado de la técnica, por ejemplo a partir del procedimiento de dimerización ilustrado en el Esquema I anterior. La propia etapa de dimerización puede realizarse como se describe en la patente europea 108638 y en el documento WO 98/23296, por ejemplo usando epiclorhidrina, 1, 3-dicloro-2-hidroxipropano o 1, 3-dibromo-2-hidroxipropano como el agente de dimerización. La reacción normalmente se realiza en un disolvente no acuoso tal como un alcohol C1-6, preferentemente 2metoxietanol y/o metanol, y generalmente da como resultado la conversión del 40 al 60% del Compuesto A en iodixanol. La dimerización en agua pura o mezclas de agua y uno o más alcoholes (por ejemplo, alcanoles C1-6) o en un disolvente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la fabricación de iodixanol realizando un procedimiento de purificación de un producto en bruto que contiene u.

7. 90% en peso de iodixanol, un 3-10% en peso de iohexol, un 3-7% en peso de 5acetamido-N, N'-bis (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-isoftalamida y cantidades minoritarias de otras impurezas mediante cristalización a partir de un disolvente que comprende n-propanol en una cantidad total de 2 a 5 ml por g de producto en bruto.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la cantidad total de n-propanol es de 2, 5 a 4, 5 ml por g de producto en bruto.

3. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones previas en el que el producto en bruto está en solución 10 acuosa.

4. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en el que el procedimiento de cristalización comprende una o más etapas de procedimiento de cristalización.

5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones anteriores en el que el tiempo total del procedimiento de cristalización es de 1 a 4 días.

6. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones previas en el que una etapa del procedimiento de cristalización comprende una etapa de cristalización inicial que comprende ajustar el contenido de agua de la solución acuosa y añadir la cantidad inicial de n-propanol y opcionalmente sembrar cristales, y una etapa de calentamiento que comprende la adición de una cantidad adicional de n-propanol.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la etapa de cristalización inicial y la etapa de 20 calentamiento forman juntas una etapa del procedimiento de cristalización.

8. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 6 y 7 en el que en la etapa de cristalización inicial se añade n-propanol al producto en bruto en solución acuosa en una cantidad de 0, 5 a 2 ml por g de producto en bruto.

9. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones anteriores en el que el procedimiento de cristalización se realiza a una temperatura por encima de 80 ºC.

10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la solución de la etapa del procedimiento de cristalización se mantiene a temperatura elevada hasta 30 horas.

11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el disolvente comprende n-propanol, agua y un co-disolvente y en el que el co-disolvente comprende alcanoles C1 a C4.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 en el que los co-disolventes comprenden metanol y/o 30 etanol.

13. Un procedimiento de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente filtrar y lavar el iodixanol precipitado con un alcanol.

14. Un procedimiento de la reivindicación 13 que comprende filtrar y lavar el iodixanol precipitado con metanol o npropanol.