Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1),

(a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2)

Proceso de producción de compuestos de ácido penicilánico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar un compuesto de ácido penicilánico. El compuesto de ácido penicilánico obtenido mediante el presente proceso es útil, por ejemplo, como un producto intermedio para inhibidores de ß-lactamasa.

Técnica anterior

Se conocen procesos para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) a partir de un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), por reducción catalítica con el uso de un catalizador de metal noble, por reacción con compuestos orgánicos de hidruro de estaño, por reacción con zinc, por el método de reducción electrolítica, por reacción con aluminio y con una cantidad catalítica de plomo metálico o compuestos de plomo (por ejemplo, bibliografías de las patentes 1 a 4, bibliografías 1 a 2 que no corresponden a patentes).

(X e Y son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección carboxilo)

(n y R son igual que en la fórmula anterior).

[Bibliografía de patente 1] JP 1980-120588 A

[Bibliografía de patente 2] JP 1982-169486 A

[Bibliografía de patente 3] JP 1986-63683 A

[Bibliografía de patente 4] JP 1989-66189 A

[Bibliografía que no corresponde a patente 1] Nature, 201, 1124 (1964)

[Bibliografía que no corresponde a patente 2] J. Chem. Soc., (C), 2123 (1968).

La reducción catalítica con el uso de un catalizador de metal noble requiere una gran cantidad de un catalizador de metal noble costoso y demanda la aplicación de presión de hidrógeno peligrosa, por lo tanto el método no es práctico. El compuesto orgánico de hidruro de estaño es un reactivo que es difícil de usar en la industria y el compuesto de estaño orgánico es nocivo. El proceso que usa zinc proporciona el producto deseado que es de bajo rendimiento y pureza. La reducción electrolítica requiere aparatos especiales y tiene problemas para la operación industrial. Además, se considera que el uso de plomo está preferiblemente limitado desde el punto de vista del cuidado medioambiental.

Un objeto de la invención es proporcionar un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que no tenga problemas industriales, que sea seguro, sencillo en los procedimientos e industrialmente ventajoso.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona los siguientes procesos para la preparación de un compuesto de ácido penicilánico.

1. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2)

(X e Y son átomos de hidrógeno o átomos de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección de ácido carboxílico)

(n y R son igual que en la fórmula anterior).

2. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b), y hacer reaccionar el compuesto (1b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto para obtener el compuesto (2)

(Xa e Ya son un átomo de halógeno, n y R son igual que en la fórmula anterior).

(n y R son igual que el anterior)

(Xa, n y R son igual que en la fórmula anterior).

3. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (1b).

4. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2).

En la presente invención, se descubrió que puede obtenerse un compuesto de ácido penicilánico deshalogenado, (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto que es relativamente menos nocivo y presenta menos problemas ambientales, (b) usando un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto, y por tanto la presente invención se ha logrado.

En la presente invención, es posible obtener un compuesto de ácido penicilánico deshalogenado de elevada pureza y elevado rendimiento a partir de 6 compuestos de ácido penicilánico halogenados, (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, (b) usando un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto.

En la presente memoria descriptiva, son ejemplos de átomos de halógeno, el átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Pueden usarse cualquiera de los grupos de protección de ácido carboxílico conocidos. Se utilizan ampliamente los grupos descritos en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", capitulo 5. Ejemplos preferidos de los mismos son bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, difenilmetilo, trimetoxibencilo, terc-butilo, metoxietoximetilo, piperonilo, ditolilmetilo, trimetoxi-diclorobencilo, triclorometilo y bis (p-metoxifenil)metilo.

En la presente invención, es posible preparar un compuesto de ácido penicilánico deshalogenado haciendo reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto.

Se considera que la reacción procede según el siguiente esquema de reacción 1.

Esquema de reacción-1

(Xa e Ya son un átomo de halógeno, R es un grupo de protección de ácido carboxílico, n es un número entero de 0 a 2).

Es decir, el compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) puede prepararse a partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a) mediante el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b).

En el presente proceso, habitualmente es posible conducir el compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) sin aislar el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b). Sin embargo, es posible preparar y aislar el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) a partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a). El compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) puede prepararse a partir del compuesto de ácido penicilánico monohalogenado...

1. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2)

(X e Y son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección carboxilo)

(n y R son igual que en la fórmula anterior).

2. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la formula (1a) (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) y hacer reaccionar el compuesto (1b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto y un promotor de reacción para obtener el compuesto (2)

(Xa e Ya son un átomo de halógeno, n y R son igual que en la fórmula anterior)

(Xa, n y R son igual que en la fórmula anterior).

3. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (1b).

4. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b), (a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2).

5. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de bismuto es haluro de bismuto, sal de bismuto de ácido mineral, oxihaluro de bismuto, sal de bismuto de ácido alifático u óxido de bismuto.

6. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto es uno seleccionado de aluminio, hierro y magnesio.

7. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el promotor de reacción es al menos uno seleccionado de haluro de metal alcalino, haluro de metal alcalinotérreo, haluro de amonio, sal de amonio alquilo, ácido mineral, ácido carboxílico orgánico y ácido sulfónico orgánico.

8. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el promotor de la reacción es al menos uno seleccionado de haluro de metal alcalino, haluro de metal alcalinotérreo, haluro de amonio y ácido mineral.

9. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la reacción se realiza en presencia de un disolvente.

10. Un proceso como se define en la reivindicación 9 en el que el disolvente es un haluro de hidrocarburo.

11. Un proceso como se define en la reivindicación 9 en el que el disolvente es una mezcla de alcohol de alquilo inferior y haluro de hidrocarburo.

12. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la reacción se realiza en presencia de agua.