Proceso para preparar la forma I de atorvastatina hemicálcica.

Proceso para preparar la forma I de atorvastatina hemicálcica,

que comprende las etapas de:

a) suspender cualquier otra forma de atorvastatina hemicálcica en agua durante un periodo de tiempo suficiente paraconvertir la otra forma en la forma I, y

b) recuperar la forma I de la suspensión;

en el que la otra forma es la forma V, la forma VII, la forma VIII o la forma X;

en el que la forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación deCuKa (l≥1,5148 Å) que tiene picos a 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 y 12,2 grados 2-theta, la forma V se caracteriza por unpatrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa (l≥1,5148 Å) que tiene picos a 5,5 y 8,3grados 2-theta y un pico ancho a 18-23 grados 2-theta, la forma VII se caracteriza por un patrón de difracción derayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa (l≥1,5148 Å) que tiene dos picos anchos, uno en el intervalode 18,5-21,8 grados dos-theta y uno en el intervalo 21,8-25,0 grados dos-theta, y picos anchos adicionales a 4,7,7,8, 9,3, 12,0, 17,1, 18,2 ± 0,2 grados 2-theta, la forma VIII se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X depolvo obtenido usando radiación de CuKa (l≥1,5148 Å) que tiene picos a 4,8, 5,2, 5,9, 7,0, 8,0, 9,3, 9,6, 10,4, 11,9,16,3, 17,1 (ancho), 17,9, 18,6, 19,2, 20,0, 20,8, 21,1, 21,6, 22,4, 22,8, 23,9, 24,7, 25,6, 26,5, 29,0 ± 0,2 grados 2-theta, la forma IX se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa(l≥1,5148 Å) que tiene picos a 4,7, 5,2, 5,7, 7,0, 7,9, 9,4, 10,2, 12,0, 17,0, 17,4, 18,2, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5, 23,5,24,8 (ancho), 26,1, 28,7, 30,0 ± 0,2 grados 2-theta y la forma X se caracteriza por un patrón de difracción de rayos Xde polvo obtenido usando radiación de CuKa (l≥1,5148 Å) que tiene picos a 4,8, 5,3, 5,9, 9,6, 10,3, 11,5, 12,0, unpico doble a 16,1 y 16,3, 16,9, 17,4, 18,2, 19,2, 19,4, 20,0, 20,8, 21,6, 22,0, 22,8, 23,6, 24,6, 25,0, 25,5, 26,2, 26,8,27,4, 28,0 y 30,3 ± 0,2 grados 2-theta.

Proceso para preparar la forma I de atorvastatina hemicálcica

Campo de la invención La presente invención se refiere a formas polimórficas cristalinas de atorvastatina hemicálcica, a procesos novedosos para preparar formas cristalinas de atorvastatina hemicálcica y a atorvastatina hemicálcica cristalina con una distribución de tamaño de partícula pequeña.

Antecedentes de la invención La atorvastatina, (ácido [R- (R*, R*) ]-2- (4-fluorofenil) -β, δ-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4-[ (fenilamino) carbonil]-1Hpirrol-1-heptanoico) , representada en forma de lactona en la fórmula (I) y en su sal cálcica trihidratada de fórmula (II)

se conoce bien en la técnica, y se describen, entro otros, en las patentes estadounidenses n.os 4.681.893, 5.273.995, y en el documento de patente en tramitación junto con la presente USSN 60/166.153, presentado el 17 de noviembre de 2000, que se incorporan todos al presente documento como referencia.

La atorvastatina es un miembro de la clase de fármacos denominados estatinas. Los fármacos de estatina son actualmente los fármacos más eficaces terapéuticamente disponibles para reducir la concentración de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Un alto nivel de LDL en el torrente sanguíneo se ha vinculado con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden romperse y promover trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9ª ed. 1996) . Se ha mostrado que la reducción de los niveles de LDL plasmáticos reduce el riesgo de acontecimientos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y pacientes que están libres de enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.

El mecanismo de acción de fármacos de estatina se ha dilucidado en algún detalle. Interfieren en la síntesis de colesterol y otros esteroles en el hígado, inhibiendo de manera competitiva la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutarilcoenzima A reductasa (“HMG-CoA reductasa”) . La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG en mevalonato, que es la etapa determinante de la velocidad en la biosíntesis de colesterol, y así, su inhibición conduce a una reducción en la concentración de colesterol en el hígado. La lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) es el vehículo biológico para transportar el colesterol y los triglicéridos desde el hígado hasta las células periféricas. La VLDL se cataboliza en las células periféricas, lo que libera ácidos grasos que pueden almacenarse en adipocitos u oxidarse por el músculo. La VLDL se convierte en lipoproteína de densidad intermedia (IDL) , que o bien se elimina mediante un receptor de LDL o bien se convierte en LDL. La disminución de la producción de colesterol conduce a un aumento en el número de receptores de LDL y a la reducción correspondiente en la producción de partículas de LDL mediante el metabolismo de IDL.

La sal hemicálcica de atorvastatina trihidratada se comercializa con el nombre LIPITOR por Warner-Lambert Co. La atorvastatina se dio a conocer por primera vez al público y se reivindicó en la patente estadounidense n.º 4.681.893.

La sal hemicálcica representada en la fórmula (II) se da a conocer en la en la patente estadounidense n.º 5.273.995. La patente ’995 enseña que la sal hemicálcica se obtiene mediante cristalización en una disolución de salmuera que resulta de la transposición de la sal de sodio con CaCl2 y se purifica adicionalmente mediante recristalización en una mezcla 5:3 de acetato de etilo y hexano.

La aparición de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una única molécula, como la atorvastatina en la fórmula (I) o el complejo de sal de fórmula (II) , puede dar lugar a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas distintas, como el punto de fusión, patrón de difracción de rayos X, huella dactilar de absorción infrarroja y espectro de RMN. Las diferencias en las propiedades físicas de polimorfos resultan de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes 55 (complejos) en el sólido a granel. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular pero que tienen propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distintas en comparación con otras formas en la familia del polimorfo. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en disolución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, a menudo es deseable que un fármaco que es inestable en las condiciones en el estómago o intestino del paciente, se disuelva lentamente de modo que no se acumule en un entorno perjudicial. Por otro lado, cuando la eficacia de un fármaco se correlaciona con niveles pico del fármaco en el torrente sanguíneo, una propiedad que comparten los fármacos de estatina, y

siempre que el fármaco se absorba rápidamente en el sistema GI, entonces es probable que una forma que se disuelve más rápidamente muestre un aumento de la eficacia con respecto a una cantidad comparable de una forma que se disuelve más lentamente.

Las formas cristalinas I, II, III y IV de atorvastatina hemicálcica son los objetos de las patentes estadounidenses n.os 5.959.156 y 6.121.461 cedidas a Warner-Lambert y la forma V de atorvastatina hemicálcica cristalina se da a conocer en la solicitud PCT n.º PCT/US00/31555 de titularidad conjunta. Existe una afirmación en la patente ’156 de que la forma I presenta características de filtración y de secado más favorables que la forma amoría conocida de atorvastatina hemicálcica. Aunque la forma I soluciona algunas de las deficiencias del material amorfo en cuanto a su capacidad de fabricación, sigue existiendo una necesidad de una mejora aún adicional de estas propiedades así

como mejoras en otras propiedades tales como fluidez, impermeabilidad al vapor y solubilidad. Además, el descubrimiento de nuevas formas polimórficas cristalinas de un fármaco amplía el repertorio de materiales con el que cuenta un científico de formulación para diseñar una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigida u otra característica deseada.

Breve descripción de las figuras La figura 2 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma VII de atorvastatina hemicálcica obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.

La figura 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma VIII de atorvastatina hemicálcica obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.

La figura 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma VIII de atorvastatina hemicálcica obtenido usando una fuente de rayos X de sincrotrón.

La figura 5 es un espectro de 13C-RMN de estado sólido característico de la forma VIII de atorvastatina.

La figura 6 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma IX de atorvastatina hemicálcica obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.

La figura 7 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma IX de atorvastatina hemicálcica obtenido usando una fuente de rayos X de sincrotrón.

La figura 8 es un espectro de 13C-RMN de estado sólido característico de la forma IX de atorvastatina.

La figura 9 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característica de la forma X de atorvastatina hemicálcica obtenido usando un generador de rayos X convencional con un ánodo de cobre.

La figura 10 es un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma X de atorvastatina hemicálcica 45 obtenido usando una fuente de rayos X de sincrotrón.

La figura 11 es un espectro de 13C-RMN de estado sólido característico de la forma X de atorvastatina.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un proceso para preparar la forma I de atorvastatina hemicálcica que comprende las etapas de:

a) suspender cualquier otra forma de atorvastatina hemicálcica en agua durante un periodo de tiempo suficiente para 55 convertir la otra forma en la forma I, y

b) recuperar la forma I de la suspensión;

en el que la otra forma es la forma V, la forma VII, la forma VIII o la forma... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar la forma I de atorvastatina hemicálcica, que comprende las etapas de:

a) suspender cualquier otra forma de atorvastatina hemicálcica en agua durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la otra forma en la forma I, y

b) recuperar la forma I de la suspensión;

en el que la otra forma es la forma V, la forma VII, la forma VIII o la forma X;

en el que la forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa (λ=1, 5148 Å) que tiene picos a 9, 2, 9, 5, 10, 3, 10, 6, 11, 0 y 12, 2 grados 2-theta, la forma V se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa (λ=1, 5148 Å) que tiene picos a 5, 5 y 8, 3 15 grados 2-theta y un pico ancho a 18-23 grados 2-theta, la forma VII se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa (λ=1, 5148 Å) que tiene dos picos anchos, uno en el intervalo de 18, 5-21, 8 grados dos-theta y uno en el intervalo 21, 8-25, 0 grados dos-theta, y picos anchos adicionales a 4, 7,

7, 8, 9, 3, 12, 0, 17, 1, 18, 2 ± 0, 2 grados 2-theta, la forma VIII se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa (λ=1, 5148 Å) que tiene picos a 4, 8, 5, 2, 5, 9, 7, 0, 8, 0, 9, 3, 9, 6, 10, 4, 11, 9, 20 16, 3, 17, 1 (ancho) , 17, 9, 18, 6, 19, 2, 20, 0, 20, 8, 21, 1, 21, 6, 22, 4, 22, 8, 23, 9, 24, 7, 25, 6, 26, 5, 29, 0 ± 0, 2 grados 2

theta, la forma IX se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido usando radiación de CuKa (λ=1, 5148 Å) que tiene picos a 4, 7, 5, 2, 5, 7, 7, 0, 7, 9, 9, 4, 10, 2, 12, 0, 17, 0, 17, 4, 18, 2, 19, 1, 19, 9, 21, 4, 22, 5, 23, 5,

24, 8 (ancho) , 26, 1, 28, 7, 30, 0 ± 0, 2 grados 2-theta y la forma X se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X

de polvo obtenido usando radiación de CuKa (λ=1, 5148 Å) que tiene picos a 4, 8, 5, 3, 5, 9, 9, 6, 10, 3, 11, 5, 12, 0, un 25 pico doble a 16, 1 y 16, 3, 16, 9, 17, 4, 18, 2, 19, 2, 19, 4, 20, 0, 20, 8, 21, 6, 22, 0, 22, 8, 23, 6, 24, 6, 25, 0, 25, 5, 26, 2, 26, 8,

27, 4, 28, 0 y 30, 3 ± 0, 2 grados 2-theta.

2. Proceso según la reivindicación 1, en el que el tiempo suficiente para convertir la otra forma en la forma I es de desde unas pocas hasta 25 horas. 30

3. Proceso según la reivindicación 2, en el que el tiempo suficiente para convertir la otra forma en la forma I es de 16 horas.

4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que temperatura de la suspensión es de 35 desde temperatura ambiente hasta 100ºC.