Proceso para la producción de compuesto activador de PPAR ópticamente activo y producto intermedio del mismo.

Un proceso para la producción de un compuesto representado por la siguiente Fórmula (4):

[Compuesto químico 3]

donde R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 8 átomosde carbono,

proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente Fórmula (2):

[Compuesto químico 1]

con un éster de ácido 2-trifluorometanosulfoniloxibutírico ópticamente activo representado por la siguiente Fórmula(3):

[Compuesto químico 2]

donde R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente,

en presencia de una base.

Proceso para la producción de compuesto activador de PPAR ópticamente activo y producto intermedio del mismo

Campo técnico La presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto activador de PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) que es útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para enfermedades tales como hiperlipidemia, arterosclerosis, diabetes mellitus y similares, y a un producto intermedio del mismo.

Antecedentes de la técnica Los PPAR se conocen como una de las familias de receptores nucleares y, hasta la fecha, se sabe de la existencia de tres subtipos de los mismos (!, ∀, #) (Documentos no de patente 1 a 5) . Entre estos, el PPAR! se expresa principalmente en el hígado, y se sabe que es activado por plastificantes o fármacos de tipo fibrato como, por ejemplo, Wy14643 o fármacos que ya se encuentran disponibles en el mercado como productos farmacéuticos tales como clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil o similares (documentos no de patente 6 y 7) .

En los mamíferos, se sabe que la activación de PPAR! provoca un aumento de la oxidación ∃ de ácidos grasos y una reducción del nivel de triglicéridos en sangre; y en los seres humanos, se sabe que reduce los lípidos en sangre, tales como el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LPD) y el colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y similares. Por lo tanto, se cree que los activadores de PPAR! son útiles como agentes profilácticos y/o terapéuticos para la hiperlipidemia y similares. Por otra parte, como los activadores de PPAR! aumentan el

colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) , a la vez que suprimen la expresión de VCAM-1, que es un factor de adherencia celular en los vasos sanguíneos, estos se consideran útiles como agentes profilácticos y/o terapéuticos para la arteriosclerosis y similares, y útiles para la prevención y/o el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedades inflamatorias, enfermedades del corazón y similares (documentos no de patente 8 a 14) .

Por su parte, la activación de PPAR∀ provoca un aumento de la grasa en los seres humanos, y se ha publicado que tiene una acción no deseada de inducción del aumento de peso u obesidad (documento no de patente 15) . Recientemente, también se ha publicado que existe la posibilidad de mejorar la resistencia a la insulina por medio de antagonistas de PPAR∀ (documentos no de patente 16 a 18) . Además, se ha sugerido que la activación de PPAR# está relacionada con la acumulación de lípidos (documento no de patente 19) . Por lo tanto, se considera que los activadores selectivos de PPAR! que tienen bajas actividades para PPAR∀ y PPAR# son útiles como agentes profilácticos y/o terapéuticos para la hiperlipidemia, arterosclerosis, diabetes mellitus, complicaciones de la diabetes, inflamación, enfermedades del corazón y similares, sin producir un aumento de peso ni obesidad.

En tales circunstancias, los inventores de la presente invención descubrieron que un compuesto representado por la 40 siguiente fórmula (A) :

donde R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; R3a, R3b, R4a, y R4b, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquil (C1-4) -carboniloxi, un grupo dialquil (C1-4) -amino, un grupo alquil (C1-4) -sulfoniloxi, un grupo alquil (C1-4) -sulfonilo, un grupo alquil (C1-4) -sulfinilo o un grupo alquil (C1-4) -tio, o,

como alternativa, R3a y R3b o R4a y R4b están unidos, representando un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o N-R5 (donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquil (C1-4) -sulfonilo o un grupo alquiloxi (C1-4) -carbonilo) ; Y representa un átomo de oxígeno, un grupo S (O) 1 (donde 1 representa un número de 0 a 2) , un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo o un grupo NH; Z representa CH o N; n representa un número de 1 a 6; y m

representa un número de 2 a 6) , o una sal del mismo, activa selectivamente PPAR!, siendo por tanto útil como medicina, y han presentado la solicitud de patente (documento de patente 1) .

[Documento de patente 1]: PCT/JP04/012750 [Documento no de patente 1]: Nature, 347, 645-650, 1990.

[Documento no de patente 2]: Cell, 68 pág. 879-887, 1992. [Documento no de patente 3]: Cell, 97, pág. 161-163, 1999. [Documento no de patente 4]: Biochim. Biophys. Acta., 1302, pág. 93-109, 1996. [Documento no de patente 5]: Journal of Medicinal Chemistr y , 43, pág. 527-550, 2000. [Documento no de patente 6]: Journal of the National Cancer Institute, 90, 1702-1709, 1998.

[Documento no de patente 7]: Current Opinion in lipidology, 10, pág. 245-257, 1999. [Documento no de patente 8]: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pág. 81-89, 1996. [Documento no de patente 9]: Current Pharmaceutical Design, 3, pág. 1-14, 1997. [Documento no de patente 10]: Current Opinion in Lipidology, 10, pág. 151-159, 1999. [Documento no de patente 11]: Current Opinion in Lipidology, 10, pág. 245-257, 1999.

[Documento no de patente 12]: The Lancet, 354, pág. 141-148, 1999. [Documento no de patente 13]: Journal of Medicinal Chemistr y , 43, pág. 527-550, 2000. [Documento no de patente 14]: Journal of Cardiovascular Risk, 8, pág. 195-201, 2001. [Documento no de patente 15]: the Lancet, 349, pág. 952, 1997. [Documento no de patente 16]: Proc. Natl. Acad. Sci. 96, pág. 6102-6106, 1999.

[Documento no de patente 17]: The Journal of Biological Chemistr y , 275, pág. 1873-1877, 2000. [Documento no de patente 18]: J. Clin. Invest., 108, 1001-1013, 2001. [Documento no de patente 19]: Proc. Natl. Acad. Sci., 99, pág. 303-308, 2002.

Divulgación de la invención

Problemas que se resuelven con la presente invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para la producción de ácido (R) -2-[3-[N- (benzoxazol2-il) -N- (3- (4-metoxifenoxi) propil) aminometil]fenoxi]butírico (compuesto (1) ) , que es uno de los compuestos 35 representados por la Fórmula (A) anterior, y un producto intermedio del mismo en un alto rendimiento y un alto rendimiento óptico.

Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente invención han llevado a cabo exhaustivas investigaciones sobre un proceso útil para la producción del compuesto (1) entre los compuestos representados por la Fórmula (A) anterior, y como resultado de ello, han descubierto que, como se muestra en el siguiente esquema de reacción, cuando se esterifica éster de ácido 2-trifluorometanosulfoniloxibutírico ópticamente activo (compuesto (3) ) con un compuesto (2) en presencia de una base, se obtiene un compuesto (4) con un alto rendimiento y una alta pureza óptica, y que mediante la 45 desesterificación del compuesto (4) , se puede producir el compuesto (1) sin reducir el rendimiento ni la pureza óptica.

[Compuesto químico 2]

donde R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 8 5 átomos de carbono.

Es decir, la presente invención se refiere a un proceso para la producción del compuesto (4) que comprende hacer reaccionar el compuesto (2) con un éster de ácido 2-trifluorometanosulfoniloxibutírico ópticamente activo (compuesto (3) ) en presencia de una base.

Además, la presente invención se refiere a un proceso para la producción del compuesto (1) que comprende hacer reaccionar el compuesto (2) con un éster de ácido 2-trifluorometanosulfoniloxibutírico ópticamente activo (compuesto (3) ) en presencia de una base, obteniéndose el compuesto (4) , y luego realizar una desesterificación.

La presente invención también se refiere al compuesto (4) .

Efectos de la invención De acuerdo con el proceso de la presente invención, se pueden producir ácido (R) -2-[3-[N- (benzoxazol-2-il) -N- (3- (4

metoxifenoxi) propil) aminometil]fenoxi]butírico, que es un activador selectivo de PPAR-! y que es capaz de prevenir y/o tratar la hiperlipidemia, la arteriosclerosis, la diabetes mellitus, las complicaciones de la diabetes, la inflamación, las enfermedades del corazón y similares, y un producto intermedio del mismo con alto rendimiento y alta pureza óptica sin producir un aumento de peso ni obesidad.

Mejor modo de llevar a cabo la invención En lo sucesivo, se describirá cada una de las etapas de reacción del proceso... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la producción de un compuesto representado por la siguiente Fórmula (4) :

[Compuesto químico 3]

donde R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 8 átomos de carbono, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente Fórmula (2) :

con un éster de ácido 2-trifluorometanosulfoniloxibutírico ópticamente activo representado por la siguiente Fórmula (3) :

donde R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, en presencia de una base.

2. Un proceso para la producción de un compuesto representado por la siguiente Fórmula (1) :

proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente Fórmula (2) :

[Compuesto químico 4]

con un éster de ácido 2-trifluorometanosulfoniloxibutírico ópticamente activo representado por la siguiente Fórmula (3) :

donde R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 8 átomos de carbono, en presencia de una base, obteniéndose un compuesto representado por la siguiente Fórmula (4) :

donde R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, y luego desestirificar el compuesto resultante.

3. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula (4) :

donde R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 8 átomos de carbono.