Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina.

Un proceso para la preparación de 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsufonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,

2- d]pirimidin-4-il)morfolina de Fórmula I: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

dicho proceso comprende:

(a) hacer reaccionar 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo 1 y cianato de potasio para producir tieno[3,2- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2**Fórmula**

(b) hacer reaccionar 2, tricloruro de fosforilo y N,N-dimetilanilina para producir 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina 3**Fórmula**

(c) hacer reaccionar 3 y morfolina para producir 4-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina 4 **Fórmula**

(d) hacer reaccionar 4 con n-butillitio y luego dimetilformamida para producir 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldehido 5.

Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina Campo de la Invención La invención se refiere de manera general a procesos para la preparación y purificación de compuestos de tienopirimidina con actividad anti-cáncer y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la PI3 quinasa.

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (más adelante abreviado como “PI” del Inglés “Phosphatidylinositol”) es uno de un número de fosfolípidos encontrados en las membranas celulares. En los últimos años ha llegado a estar claro que el PI juega un importante papel en la transducción de la señal intracelular. La señalización celular vía fosfoinositidos 3’-fosforilados ha estado implicada en una diversidad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación e inmunidad (Rameh et al. (1999) J. Biol. Chem., 274:8.347-8.350) . La enzima responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, fosfatidilinositol 3-quinasa (también referida como PI 3-quinasa o PI3K) , originalmente se identificó como una actividad asociada con oncoproteínas víricas y receptores tirosina quinasas de factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3-hidroxilo del anillo inositol (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol. 2:358-60) .

Fosfoinositido 3-quinasas (PI3K, del Inglés “Phosphoinositide 3-kinases”) son quinasas lipídicas que fosforilan lípidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo inositol (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664) . Los fosfolípidos 3-fosforilados (PIP3s) generados mediante las PI3-quinasas actúan como segundos mensajeros reclutando quinasas con dominios de unión a lípido) (incluyendo regiones de homología a plecstrina (PH, del Inglés “Pleckstrin Homology”) ) , tal como Akt y quinasa-1 dependiente de fosfoinositido (PDK1, del Inglés “Phosphoinositide-depent kinase 1”) . La unión de Akt a PIP3s de membrana causa la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo en contacto Akt con PDK1, el cual es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora de tumor, PTEN, desfosforila PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3-quinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares incluyendo la regulación del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia, la apoptosis y la movilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como cáncer, diabetes e inflamación inmune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41) .

La principal isoforma de PI3-quinasa en cáncer es la PI3-quinasa de Clase I, p110 α (alfa) (documentos US 5824492; US 5846824; US 6274327) . Otras isoformas están implicadas en enfermedad cardiovascular e inmuneinflamatoria (Workman P. (2004) Biochem Soc. Trans. 32:393-396; Patel et al. (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Resumen LB-247) 95th Annual Meeting, 27-31 de Marzo, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K. y Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistr y (Lennarz WJ, Lane MD eds.) Elsevier/Academic Press) .

La ruta PI3 quinasa/Akt/PTEN es una objetivo atractivo para el desarrollo del fármaco para el cáncer puesto que tales agentes se esperaría que inhibieran la proliferación, inviertan la represión de la apoptosis y superaran la resistencia a agentes citotóxicos en las células cancerígenas. Se ha informado de inhibidores de PI3 quinasa (Yaguchi et al. (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) :545-556; documentos US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070) .

Los compuestos de tienopirimidina, que incluyen la Fórmula I, tienen actividad de unión a p110 alfa, inhibidora de PI3 quinasa e inhiben el crecimiento de las células cancerígenas (documentos WO 2006/046031; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758; WO 2008/070740; WO 2008/073785) .

El compuesto de Fórmula I, GDC-0941 (Genentech Inc.) , es un inhibidor de PI3K oralmente biodisponible selectivo con propiedades farmacocinéticas y farmacéuticas prometedoras (Folkes et al. (2008) Jour. Med. Chem. 51:5.5225.532; Belvin et al., American Association for Cancer Reserch Annual Meeting 2008, 99th: 15 de Abril, Resumen 4004; Folkes et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th: 14 de Abril, Resumen LB-146; Friedman et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008. 99th: 14 de Abril, Resumen LB-110) .

Las combinaciones terapéuticas de Fórmula I y ciertos agentes quimioterapéuticos están descritos en “Combinations of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds and Chemotherapeutic Agents, and Methods of Use” Belvin et al., fecha de presentación 10 de Septiembre de 2008; documento US Ser. Nº 12/208, 227.

Compendio de la Invención La presente invención se refiere a la preparación del compuesto de fórmula I, el cual se llama 4- (2- (1H-indazol-4-il) 6- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) tieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina y tiene la estructura:

El compuesto de Fórmula I incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, metabolitos y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de Fórmula I es un inhibidor potente de PI3K con propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas similares al fármaco. El compuesto de Fórmula I presenta selectividad para PI3Ks de clase Ia por encima de la clase Ib, en particular para el subtipo P110 alfa (documentos US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758) .

Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar 4- (2- (1H-indazol-4-il) -6- ( (410 (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) tieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; dicho proceso comprende:

(a) hacer reaccionar 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo 1 y cianato de potasio para producir tieno[3, 215 d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona 2

(b) hacer reaccionar 2, tricloruro de fosforilo, y N, N-dimetilanilina para producir 2, 4-diclorotieno[3, 2-d]pirimidina 3

(c) hacer reaccionar 3 y morfolina para producir 4- (2-clorotieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina 4

(d) hacer reaccionar 4 con n-butillitio y a continuación dimetilformamida para producir 2-cloro-4-morfolinotieno[3, 2d]pirimidina-6-carbaldehido 5

(e) hacer reaccionar 5 y cloruro de 4- (metilsulfonil) piperazin-1-io 8 para producir 4- (2-cloro-6- ( (4 (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) tieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina 9

(f) hacer reaccionar 9, 2- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2H-indazol 10, y un catalizador de paladio para producir 4- (6- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -2H10 indazol-4-il) tieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina 14 y;

(g) hacer reaccionar 14 con un ácido para producir la Fórmula I.

Descripción detallada de realizaciones ejemplares Ahora, la referencia se hará en detalle para ciertas realizaciones de la invención, ejemplos de las cuales están ilustrados en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no tiene la intención de limitar la invención a aquellas realizaciones. La invención tiene la intención de cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria, los cuales se podrían usar en la práctica de la presente invención.

Definiciones Las palabras “comprender”, “que comprende”, “incluir”, “que incluye” e “incluye” cuando se usa en esta memoria y en las siguientes reivindicaciones tienen la intención de especificar la presencia de características, números enteros, componentes o etapas señaladas, pero no descartan la presencia o adición de uno u otros más características, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.

El término “quiral”... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de 4- (2- (1H-indazol-4-il) -6- ( (4- (metilsufonil) piperazin-1-il) metil) tieno[3, 2d]pirimidin-4-il) morfolina de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; dicho proceso comprende:

(a) hacer reaccionar 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo 1 y cianato de potasio para producir tieno[3, 2d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona 2

(b) hacer reaccionar 2, tricloruro de fosforilo y N, N-dimetilanilina para producir 2, 4-diclorotieno[3, 2-d]pirimidina 3

(c) hacer reaccionar 3 y morfolina para producir 4- (2-clorotieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina 4

(d) hacer reaccionar 4 con n-butillitio y luego dimetilformamida para producir 2-cloro-4-morfolinotieno[3, 215 d]pirimidina-6-carbaldehido 5

(e) hacer reaccionar 5 y cloruro de 4- (metilsulfonil) piperazin-1-io 8 para producir 4- (2-cloro-6- ( (4 (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) tieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina 9

(f) hacer reaccionar 9, 2- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2H-indazol 10, y un catalizador de paladio para producir 4- (6- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) -2- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -2Hindazol-4-il) tieno[3, 2-d]pirimidin-4-il) morfolina 14

(g) hacer reaccionar 14 con un ácido para producir Fórmula I.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio se selecciona entre PdCl2 (PPh3) , Pd (t-Bu) 3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd (PPh3) 4, Pd (OAc) /PPh3, Cl2Pd