Procedimiento y soluciones de irrigación oftalmológica.

Solución que comprende un agente antiinflamatorio y un agente midriático destinado a la utilización en lainhibición perioperatoria de la inflamación y en la realización de la midriasis,

mediante la aplicación intraocular a lostejidos intraoculares mediante irrigación de los tejidos intraoculares en el sitio de cirugía durante un procedimientooftalmológico operatorio, caracterizada además por un agente antiinflamatorio que comprende un AINE.

Procedimiento y soluciones de irrigación oftalmológica.

Campo de la invención La presente invención se refiere a soluciones de irrigación quirúrgica para su utilización durante procedimientos oftalmológicos.

Antecedentes de la invención La cirugía oftalmológica requiere típicamente la utilización de una solución fisiológica de irrigación para proteger y mantener la integridad fisiológica de los tejidos intraoculares. Son ejemplos de procedimientos quirúrgicos oftalmológicos que habitualmente requieren soluciones de irrigación las operaciones de catarata, las operaciones de trasplante de córnea, las operaciones vitreorretinales y las operaciones de trabeculectomía para el glaucoma.

Entre las soluciones que se han utilizado en la irrigación quirúrgica oftalmológica se incluyen la solución salina normal, la solución de lactato de Ringer y la solución de lactato de Ringer-lactato de Hartmann, aunque éstas no son óptimas debido a potenciales efectos corneales y endoteliales desfavorables. Entre otras soluciones acuosas que incluyen agentes tales como electrolitos, agentes tamponadores para el ajuste del pH, glutatión y/o fuentes energéticas tales como dextrosa, protegen mejor los tejidos del ojo, pero no tratan otros procesos fisiológicos asociados a la cirugía. Una solución utilizada comúnmente para la irrigación oftalmológica es una solución en dos partes de electrolito de glutatión dada a conocer en la patente US nº 4.550.022 de Garabedian et al. Las dos partes de esta solución se mezclan inmediatamente antes de la administración para garantizar la estabilidad. Estas soluciones se formulan con el objetivo de mantener la salud de los tejidos oculares durante la cirugía.

Se han propuesto modificaciones de las soluciones acuosas de irrigación convencionales mediante la adición de agentes terapéuticos. Por ejemplo, la patente US nº 5.523.316 de Gan et al. da a conocer la adición de uno o más agentes para el control de la presión intraocular a soluciones de irrigación. Son ejemplos específicos de agentes para controlar la presión intraocular dados a conocer en la patente de Gan et al. los beta-bloqueantes (es decir, los antagonistas del receptor adrenérgico beta) y los agonistas del receptor adrenérgico alfa-2. También se hace referencia a los agonistas muscarínicos, inhibidores de anhidrasa carbónica, esteroides angiostáticos yprostaglandinas como clases de fármacos que controlan la presión intraocular. Únicamente se contemplan agentes destinados al control de la presión intraocular.

Otro ejemplo de una solución modificada se da a conocer en la solicitud de patente internacional WO 94/08602 a nombre de los inventores Gan et al. Esta solicitud da a conocer la inclusión de un agente midriático, tal como epinefrina, en soluciones de irrigación ocular. Se proporciona todavía otro ejemplo en la solicitud de patente PCT internacional WO 95/16435 a nombre de los inventores Cagle et al., que da a conocer la inclusión de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en una solución de irrigación oftalmológica.

Se da a conocer una solución oftalmológica tópica en la patente US nº 5.811.446 de Thomas, que incluye histidina y que puede incluir por lo menos otro agente activo tal como un agente antiglaucoma, tal como timolol o fenilefrina, un esteroide o un AINE. Esta referencia enseña la aplicación de la composición a la limitación de la inflamación asociada a los procedimientos oftálmicos. La solución se administra con un cuentagotas en el fondo de saco ocular.

La patente US nº 5.624.893 de Yanni incluye composiciones que incluyen un agente cicatrizante de heridas, tal como un esteroide o un factor de crecimiento, y/o un mediador del dolor, tal como un AINE, un antagonista de bradiquinina o un antagonista de la neuroquinina-1. Las composiciones están destinadas al tratamiento y prevención de la opacidad corneal asociada a la irradiación y fotoablación con láser.

Aunque se encuentran disponibles o han sido propuestos muchos agentes de aplicación tópica para tratar la inflamación ocular, para producir la midriasis (típicamente necesaria para llevar a cabo muchos tipos de cirugía oftalmológica) o para controlar la presión intraocular, no se ha realizado ningún intento previamente de combinar dichos agentes para la utilización en una solución de irrigación ocular perioperatoria que se administre de manera que proporcione una administración controlada constante de múltiples agentes terapéuticos que actúen sobre múltiples dianas moleculares con efectos sobre múltiples funciones fisiológicas, en los tejidos del ojo mediante un procedimiento.

Convencionalmente se utilizan diversos métodos de administración ocular de fármacos, cada uno de los cuales presenta limitaciones. Entre estas limitaciones pueden incluirse la toxicidad corneal y conjuntival, la lesión tisular, la perforación del globo, traumatismos del nervio óptico, la oclusión de arterias y/o venas retinianas centrales, la toxicidad farmacológica directa sobre la retina y efectos secundarios sistémicos. Por ejemplo, las medicaciones tópicas aplicadas gota a gota con frecuencia resultan bloqueadas en su camino al sitio ocular diana debido a la superficie protectora natural del ojo. En muchas situaciones sólo alcanza el sitio de acción terapéutica deseado un porcentaje bastante pequeño de la medicación aplicada en la superficie del ojo.

Se utilizan convencionalmente diversos métodos de administración ocular de fármacos, cada uno con sus propias limitaciones. Entre estas limitaciones pueden incluirse la toxicidad corneal y conjuntival, las lesiones a tejidos, la perforación de globo, los traumatismos en el nervio óptico, la oclusión de la arteria y/o vena retiniana central, la toxicidad farmacológica retiniana directa y efectos secundarios sistémicos. Por ejemplo, las medicaciones tópicas aplicadas en gotas con frecuencia resultan bloqueadas antes de alcanzar un sitio ocular diana debido a la superficie protectora natural del ojo. En muchas situaciones alcanza realmente un porcentaje bastante pequeño de la medicación aplicada en la superficie del ojo hasta el sitio de acción terapéutica deseado.

Una dificultad de la administración ocular de fármaco durante los procedimientos quirúrgicos es alcanzar los niveles de concentración terapéutica deseados con el control temporal adecuado. El efecto farmacocinético más deseado es poder alcanzar con rapidez un intervalo de concentraciones terapéuticas y posteriormente mantener la concentración del fármaco a un nivel constante. Esto no se consigue mediante los métodos convencionales de administración ocular de fármacos. El reto de conseguir perfiles farmacocinéticos similares se complica sustancialmente cuando resulta deseable administrar simultáneamente más de un fármaco. Un grupo único de factores afecta a la capacidad de un fármaco de penetrar en los epitelios corneales, que incluye el tamaño de la molécula, su estructura química y sus características de solubilidad.

Para alcanzar una concentración suficiente de fármaco administrada en el fondo del ojo, con frecuencia se administran fármacos sistémicamente a dosis muy altas. Estos niveles resultan necesarios para superar la barrera hematorretiniana que protege al fondo del ojo de moléculas de fármaco seleccionadas procedentes del flujo sanguíneo. Para los procedimientos quirúrgicos, en ocasiones se inyectan soluciones de fármaco inyectables directamente en el fondo del ojo. Se utilizan inyecciones perioculares subconjuntivales y peribulbares en el caso de que se requieran concentraciones locales más altas y en el caso de que se requiera la administración de fármacos con características de penetración pobres. Las inyecciones intracamerales directamente al interior de la cámara anterior se utilizan en la cirugía de catarata. Aunque la inyección intracameral proporciona un método rápido para alcanzar una concentración, se asocia a toxicidad corneal. Sin embargo, este método adolece del hecho de que estos fármacos resultan rápidamente eliminados del proceso circulatorio normal del ojo. De esta manera, las soluciones inyectables rápidamente pierden su beneficio terapéutico, requiriendo con frecuencia inyecciones frecuentes de dosis grandes, las cuales pueden comportar riesgos de toxicidad. Las formulaciones de liberación sostenida, tales como las microcápsulas que contienen geles viscoelásticos, pueden inyectarse intraocularmente para una duración más prolongada de la acción. Sin embargo, puede producirse cierto retardo en alcanzar una concentración terapéutica local del fármaco. Por lo tanto, existe una necesidad de métodos controlados de administración ocular durante los procedimientos oftalmológicos.... [Seguir leyendo]

1. Solución que comprende un agente antiinflamatorio y un agente midriático destinado a la utilización en la inhibición perioperatoria de la inflamación y en la realización de la midriasis, mediante la aplicación intraocular a los tejidos intraoculares mediante irrigación de los tejidos intraoculares en el sitio de cirugía durante un procedimiento oftalmológico operatorio, caracterizada además por un agente antiinflamatorio que comprende un AINE.

2. Solución para su utilización según la reivindicación 1, en la que la irrigación del tejido intraocular es continua a lo largo del procedimiento.

3. Solución para la utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el AINE es flurbiprofeno, suprofeno, diclofenac, cetoprofeno o cetorolac.

4. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la solución comprende además: un agente analgésico, opcionalmente en la que el agente analgésico se selecciona de entre el grupo que consiste en anestésicos locales y opioides, y más preferentemente en la que: el anestésico local, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en lidocaína, tetracaína, bupivacaína y proparacaína; y el opioide, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en morfina, fentanilo e hidromorfona.

5. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente midriático se selecciona de entre el grupo que consiste en agonistas del receptor adrenérgico alfa-1 y agentes anticolinérgicos; y preferentemente en la que: el agonista del receptor adrenérgico alfa-1, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilefrina, epinefrina y oximetazolina; y el agente anticolinérgico, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en tropicamida, ciclopentolato, atropina y homatropina.

6. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente midriático es la fenilefrina.

7. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la solución comprende además un agente para reducir la presión intraocular ("agente reductor de la PIO") , preferentemente en la que el agente reductor de la PIO se selecciona de entre el grupo que consiste en antagonistas del receptor adrenérgico beta, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas del receptor adrenérgico alfa-2 y agonistas de la prostaglandina; y más preferentemente en la que: el antagonista del receptor adrenérgico beta, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en timolol, metipranolol y levobunolol; el inhibidor de anhidrasa carbónica, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en brinzolamida y dorzolamida; el agonista del receptor adrenérgico alfa-2, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en apraclonidina, brimonidina y oximetazolina; y el agonista de la prostaglandina, si es seleccionado, se selecciona de entre el grupo que consiste en latanoprost, travoprost y bimatoprost.

8. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente midriático es la fenilefrina, la epinefrina o la oximetazolina.

9. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el AINE se incluye en la solución a una concentración de 10 a 1.000.000 nanomolar, y el agente midriático se incluye en la solución a una concentración de 50 a 500.000 nanomolar.

10. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el AINE y el agente midriático en la solución se incluye a una concentración de 100 a 100.000 nanomolar para el AINE y 500 a 100.000 nanomolar para el agente midriático.

11. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la solución comprende además un portador de irrigación líquido que incluye un adyuvante seleccionado de entre los electrolitos suficientes para proporcionar una solución salina equilibrada fisiológica; una fuente de energía celular, un agente tamponador, un secuestrador de radicales libres y sus mezclas, o en la que la solución comprende además un portador de irrigación líquido que incluye electrolitos suficientes para proporcionar una solución salina equilibrada fisiológica, una fuente de energía celular, un agente tamponador y un secuestrador de radicales libres; y preferentemente en la que: los electrolitos, si son seleccionados, comprenden de 50 a 500 milimolar de iones sodio, de 0, 1 a 50 milimolar de iones potasio, de 0, 1 a 5 milimolar de iones calcio, de 0, 1 a 5 milimolar de iones magnesio, de 50 a 500 milimolar de iones cloro, y de 0, 1 a 10 milimolar de fosfato; el tampón, si es seleccionado, comprende bicarbonato a una concentración de 10 a 50 milimolar; la fuente de energía celular, si es seleccionada, se selecciona de entre dextrosa y glucosa y se encuentra presente a una concentración de 1 a 25 milimolar; y el secuestrador de radicales libres, si es seleccionado, comprende glutatión a una concentración de 0, 05 a 5 milimolar.

12. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende asimismo un agente analgésico y/o un agente reductor de la PIO.

13. Solución para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el AINE es el cetorolac y el agente midriático es la fenilefrina.

14. Utilización de un agente midriático y un agente antiinflamatorio que comprende un AINE como se describe en

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de una solución de irrigación intraocular para inhibir perioperatoriamente la inflamación y realizar la midriasis mediante la aplicación intraocular a los tejidos intraoculares mediante irrigación de los tejidos intraoculares en el sitio de cirugía durante un procedimiento oftalmológico operatorio.

15. Solución de irrigación intraocular destinada a la utilización en la inhibición perioperatoria de la inflamación y la realización de la midriasis mediante la aplicación intraocular a los tejidos intraoculares mediante irrigación de los tejidos intraoculares en el sitio de la cirugía durante un procedimiento oftalmológico operatorio, que contiene un agente midriático y un agente antiinflamatorio que comprende un AINE como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.