Preparado farmacéutico que comprende flupirtina con liberación controlada de principio activo.

Preparado farmacéutico sólido que comprende flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles comoprincipio activo,

en el que al menos una parte de la flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles estápresente como formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo, caracterizado porque

a. la formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo comprende compactados deprincipio activo que están recubiertos con un componente de retardo, preferiblemente de manera uniforme, yque comprenden dado el caso coadyuvantes farmacéuticos habituales, de modo que se garantice unaliberación uniforme de la flupirtina a partir de los compactados, y

b. los compactados de principio activo presentan un tamaño de partícula de 160 a 800 μm, preferiblementede 250 a 500 μm, y preferiblemente son esféricos o aproximadamente esféricos.

Preparado farmacéutico que comprende flupirtina con liberación controlada de principio activo La invención se refiere a preparados farmacéuticos sólidos que comprenden flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles como principio activo, en los que al menos una parte de la flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles está presente como formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo, así como a un compactado de principio activo que comprende flupirtina y a un procedimiento para su preparación.

La flupirtina es un analgésico de acción predominantemente central que reduce adicionalmente las contracturas musculares elevadas. El campo de empleo terapéutico esencial de la flupirtina es el tratamiento de dolores crónicos como, por ejemplo, dolores musculoesqueléticos, dolores postoperatorios, dolores por heridas o dolores causados por tumores. Mediante un mecanismo de acción especial en el canal de K+ neuronal (Selective Neuronal Potassium Channel Opener [SNEPCO]) , la flupirtina reduce la excitabilidad elevada y actúa indirectamente como antagonista de NMDA. De esta manera, reduce el aumento de la concentración de Ca++ intracelular.

La flupirtina se administra, habitualmente en forma de su sal fisiológicamente compatible maleato de flupirtina, por vía oral, rectal o parenteral. Las formulaciones habituales para la administración de flupirtina conducen a una liberación rápida del principio activo, de modo que comienza rápidamente su efecto analgésico. A la vez, se observa una rápida extinción del efecto. Por ello, el tratamiento de dolores crónicos fuertes con flupirtina requiere la administración del medicamento a intervalos relativamente cortos, para garantizar así una concentración suficiente de principio activo en el plasma sanguíneo del paciente. En la aplicación oral, se administran por tanto generalmente tres veces al día de 100 a 200 mg de maleato de flupirtina, en la administración rectal de 3 a 4 veces al día 150 mg. Son efectos secundarios típicos de la flupirtina cansancio, mareos, molestias gastrointestinales y diarrea.

La necesidad de una aplicación frecuente de principio activo conduce sin embargo fácilmente a errores en la toma así como a oscilaciones indeseadas de la concentración plasmática, lo que es perjudicial para la conformidad del paciente y el aprovechamiento terapéutico, particularmente en el tratamiento de estados de dolor crónico. Es por tanto deseable una forma de dosificación farmacéutica con liberación retardada (formulación de retardo) del principio activo flupirtina que deba administrarse solo una a dos veces al día.

Son conocidas por el documento EP 0615754 B1 preparados farmacéuticos sólidos que contienen el principio activo flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles y un componente de retardo y de los cuales se libera controladamente el principio activo flupirtina. La liberación de principio activo se efectúa controlada por la matriz o el pH.

Se usa como componente de retardo en el documento EP 061574 B1 el poli (ácido acrílico) (Carbopol®934) . A este respecto, se trata de un formador de matriz hidrófilo. El control de la liberación de principio activo se efectúa mediante el hinchamiento del formador de matriz. La liberación de principio activo es por ello controlada por la matriz, es decir la liberación se efectúa en los comprimidos completos (forma de dosificación unitaria única) mediante una degradación de la matriz que tiene lugar con el tiempo. En formas de dosificación unitaria únicas, la fragmentación de los comprimidos por la alteración de la relación de superficie a volumen y una velocidad de difusión alterada conducen a una cinética de liberación alterada.

Además, se utiliza en el documento EP 0615754 B1 una mezcla de goma laca y Eudragit®L como componente de retardo. La goma laca/Eudragit® L100 sirve en el preparado galénico como componente resistente a los jugos gástricos. La liberación controlada de principio activo se efectúa a este respecto mediante la elevación del valor de pH en el intestino. El maleato de flupirtina usado es sin embargo soluble en ácido clorhídrico (jugo gástrico) y la preparación de un preparado galénico modificado resistente a los jugos gástricos es por tanto contraproducente para la resorción del principio activo.

A pesar del uso de componentes resistentes a jugos gástricos, se libera además ya durante la primera hora un 43% del principio activo contenido en HCl 0, 1 N. Esto muestra que la goma laca/Eudragit® L1000 en este preparado farmacéutico actúa de forma poco retardante y sirve probablemente solo como aglutinante.

El documento WO 97/14415 A1 divulga una formulación farmacéutica que comprende un antagonista de receptor de NMDA, en la que el principio activo está presente tanto en forma de liberación inmediata de principio activo como en forma de liberación retardada. Las formulaciones se preparan mezclando gránulos que contienen principio activo para liberación inmediata con aglomerados que contienen principio activo recubiertos con un componente de retardo para liberación retardada, y se rellenan en cápsulas. Sin embargo, la flupirtina no es un antagonista de receptor de NMDA directo, y presenta propiedades físicas muy específicas que no son comparables con la generalidad de los antagonistas de receptor de NMDA.

El documento WO2004/012700 se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un componente activo de alta solubilidad a alta dosis y un componente activo de solubilidad media a baja dosis, de modo que en combinación proporcionan una formulación farmacéutica retardada.

El artículo de F. Lecomte et al., Pharmaceutical Research, vol. 22, nº 7, julio de 2005, páginas 1129 a 1141, se refiere al retardo del clorhidrato de verapamilo mediante el recubrimiento de esferas que contienen clorhidrato de verapamilo.

La publicación de R. Bodmeier, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 43, 1997, páginas 1 a 8, se refiere a la compactación de aglomerados recubiertos a comprimidos estables y describe los parámetros de procedimiento necesarios para ello.

La publicación de A. Debunne et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 22, 2004, páginas 305 a 314, se refiere a una investigación de la influencia de la formulación y de los parámetros de compresión sobre las propiedades de comprimidos que contienen piroxicam.

El documento EP615754 describe preparados farmacéuticos que contienen flupirtina con liberación controlada de principio activo usando un componente de retardo en forma de dosificación unitaria única.

Existe además también por tanto la necesidad de preparados farmacéuticos sólidos mejorados de flupirtina que garanticen una liberación uniforme y mantenida de principio activo durante largo tiempo y por tanto deban tomarse solo una a dos veces al día.

Es por tanto objetivo de la invención proporcionar un preparado farmacéutico sólido para aplicación oral o rectal con liberación controlada de principio activo que contenga como principio activo flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles, así como procedimientos para su preparación, en la que el preparado farmacéutico presente un efecto duradero de modo que deba tomarse solo de una a dos veces al día. Además, debe mejorarse la seguridad farmacéutica (mejor biodisponibilidad, menos apariciones de efectos secundarios) y evitar el riesgo de “absorción rápida” (“dose dumping”) .

Según la invención, se consigue el objetivo mediante un preparado farmacéutico sólido como se cita al inicio en el que

a. la formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo comprenda compactados de principio activo que están recubiertos con un componente de retardo, preferiblemente de manera uniforme, y que comprenden dado el caso coadyuvantes farmacéuticos habituales, de modo que se garantice una liberación uniforme de la flupirtina a partir de los compactados, y

b. los compactados de principio activo presenten un tamaño de partícula de 160 a 800 µm, preferiblemente de 250 a 500 µm, y preferiblemente sean esféricos o aproximadamente esféricos. El tamaño de partícula se mide a este respecto según el análisis de tamices 2.9.12. según la Ph. Eur. 5.

Los compactados recubiertos con componente de retardo que comprenden flupirtina no se han descrito ni sugerido en el estado de la técnica. Mediante la preparación de dichos compactados, se consigue el objetivo anteriormente indicado como se ilustra detalladamente a continuación.

El preparado farmacéutico según la invención con liberación controlada de principio activo contiene como principio activo... [Seguir leyendo]

1. Preparado farmacéutico sólido que comprende flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles como principio activo, en el que al menos una parte de la flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles está

presente como formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo, caracterizado por que a. la formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo comprende compactados de principio activo que están recubiertos con un componente de retardo, preferiblemente de manera uniforme, y

que comprenden dado el caso coadyuvantes farmacéuticos habituales, de modo que se garantice una liberación uniforme de la flupirtina a partir de los compactados, y

b. los compactados de principio activo presentan un tamaño de partícula de 160 a 800 µm, preferiblemente de 250 a 500 µm, y preferiblemente son esféricos o aproximadamente esféricos. 15

2. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado por que los compactados de principio activo presentan un volumen aparente menor de 5 ml/g, preferiblemente menor de 3 ml/g, aún más preferiblemente menor de 2, 5 ml/g, lo más preferiblemente entre 0, 8 y 2, 5 ml/g.

3. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que el componente de retardo garantiza una liberación del principio activo controlado por difusión.

4. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el componente de retardo comprende una película polimérica retardante y dado el caso coadyuvantes farmacéuticos habituales,

preferiblemente agentes de separación y pigmentos, en el que la película polimérica retardante comprende al menos un polímero o copolímero de ácido acrílico, derivados de ácido acrílico, ácido metacrílico y/o derivados de ácido metacrílico o mezclas de los mismos.

5. Preparado farmacéutico según la reivindicación 4, caracterizado por que en la formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo la relación de partes en peso de película polimérica retardante a flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles es de entre 0, 001 y 20, preferiblemente entre 0, 01 y 10, lo más preferiblemente entre 0, 05 y 0, 1.

6. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que in vitro libera durante 240 minutos entre el 35 y el 75%, preferiblemente durante 15 minutos entre el 15 y el 35%, aún más preferiblemente durante 240 minutos entre el 55 y el 75% y durante 600 minutos el 75% de la flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles.

7. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que una parte de la flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles está presente como una formulación de principio activo con liberación inmediata de principio activo.

8. Preparado farmacéutico según la reivindicación 7, caracterizado por que la relación de flupirtina como formulación de principio activo con liberación retardada de principio activo a flupirtina como formulación de 45 principio activo con liberación inmediata de principio activo es de entre 1 a 2 y 9 a 1, preferiblemente de 3 a 1.

9. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que está presente en forma de comprimidos, comprimidos con película, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, aglomerados, gránulos, grageas o microcápsulas.

10. Preparado farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que comprende además al menos un componente de fase externa.

11. Preparado farmacéutico según la reivindicación 10, caracterizado porque el componente de fase externa

comprende croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, dióxido de silicio de alta dispersión, estearato de magnesio, celulosa en polvo, hidrogenofosfato de calcio dihidratado, lactosa, manitol y/o almidón o mezclas de los mismos.

12. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que es fragmentable. 60

13. Compactado de principio activo que comprende flupirtina, caracterizado por que presenta un tamaño de partícula de 160 a 800 µm, preferiblemente de 250 a 500 µm, y preferiblemente es esférico o aproximadamente esférico.

14. Compactado de principio activo según la reivindicación 13, caracterizado por que está revestido con un componente de retardo que comprende preferiblemente una película polimérica retardante y dado el caso coadyuvantes farmacéuticos habituales.

15. Compactado de principio activo según la reivindicación 13 ó 14, caracterizado por que presenta un volumen aparente menor de 5 ml/g, preferiblemente menor de 3 ml/g, aún más preferiblemente menor de 2, 5 ml/g, y lo más preferiblemente de entre 0, 8 y 2, 5 ml/g.

16. Uso de un compactado de principio activo según una de las reivindicaciones 13 a 15 para la preparación de 10 un preparado farmacéutico.

17. Procedimiento para la preparación de un preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones 1 a 12 o de compactados de principio activo según las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado por que a. se compacta flupirtina o sus sales fisiológicamente compatibles, dado el caso con coadyuvantes farmacéuticos habituales, a compactados de principio activo;

b. se separan los compactados de principio activo con un tamaño de partícula de 160 a 800 µm y

c. se recubren los compactados de principio activo con un componente de retardo.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado por que con el uso de un componente de retardo con alta tendencia a la adhesión, se efectúa adicionalmente un recubrimiento con agentes de separación de modo que se eviten defectos en el recubrimiento.

19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, caracterizado por que los compactados de principio activo, dado el caso con adición de componentes de fase externa, se procesan adicionalmente de manera farmacéuticamente habitual a un preparado farmacéutico, preferiblemente en comprimidos, comprimidos con película, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, aglomerados, gránulos, grageas o microcápsulas o supositorios.

Fig. 1B Fig. 1D Fig. 2A

Fig. 2B Fig. 2C Fig. 3