Preparaciones de liberación lenta y procedimiento para la producción de las mismas.

Preparación de liberación lenta, que es obtenida mediante disolución o dispersión de una sustanciafarmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insolubleen agua independiente del pH;

por pulverización y enfriamiento del líquido resultante con el fin de obtener partículas;por recubrimiento por fusión de la superficie de las partículas así obtenidas con (1) un polvo fino de etilcelulosa o (2)un polvo fino de etilcelulosa y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en talco,estearato de magnesio y óxido de titanio, siendo el contenido de etilcelulosa en el polvo fino no inferior a 60% enpeso, y la adhesión de un polvo de por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste enlactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta por fusión;

siendo la sustancia de bajo punto de fusión por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consisteen ésteres de glicerol-ácido graso, ésteres de poliglicerol-ácido graso, glicerol-ácidos grasos y ácido cítrico, ácidoesteárico, ácido palmítico, alcohol estearílico y cetanol, y

siendo el polímero insoluble en agua independiente del pH por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupoque consiste en etilcelulosa, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, copolímero RL de metacrilato deaminoalquilo, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa y acetato-propionato de celulosa.

Preparaciones de liberación lenta y procedimiento para la producción de las mismas.

Campo técnico La presente invención se refiere a preparaciones de liberación lenta y a procedimientos para la producción de las mismas.

Antecedentes de la técnica Las sustancias de bajo punto de fusión, por ejemplo las sustancias de tipo cera, ésteres ácidos grasos de glicerina, etc., se utilizan en campos tales como las preparaciones de liberación lenta y preparaciones para enmascarar el amargor.

Por ejemplo, la memoria de la publicación japonesa nº 1994-91150 da a conocer gránulos obtenidos mediante granulación por fusión de una sustancia de bajo punto de fusión insoluble en agua en polvo o granular, un desintegrador en polvo o granular y la fusión de los gránulos obtenidos de esta manera a una temperatura no inferior al punto de fusión de la sustancia de bajo punto de fusión con un aditivo en forma de polvos finos bajo condiciones de flujo. Entre los aditivos en forma de polvos finos dados a conocer en la memoria de patente anteriormente indicada se incluyen el talco, el ácido silícico anhidro ligero, el metasilicato-aluminato de magnesio, el estearato de calcio, el estearato de magnesio, el óxido de titanio, el alumino-silicato sintético, etc.

La memoria de la publicación japonesa nº 1993-194193 da a conocer gránulos obtenidos mediante granulación por

fusión de un fármaco en polvo o granular de sabor amargo y un polímero insoluble en agua en polvo o granular seleccionado de entre el grupo que consiste en polímeros acrílicos, polímeros basados en la celulosa y las mezclas de los mismos, con una sustancia de bajo punto de fusión en polvo o granular que presenta un punto de fusión de entre 40ºC y 90ºC.

Además, el documento nº EP 0 841 062 A1 describe una preparación granular que comprende partículas preparadas mediante granulación por fusión de una sustancia aceitosa de bajo punto de fusión en polvo y una medicina en polvo, estando recubiertas las partículas con un compuesto altamente polimérico hidrófobo y absorbente de aceite en forma de polvos finos mediante recubrimiento por fusión, y un procedimiento de producción del mismo.

Sin embargo, los gránulos dados a conocer en dichas solicitudes de patente se preparan de manera que enmascaren el sabor desagradable de un fármaco, liberándose el fármaco inmediatamente. Los gránulos dados a conocer en dichas memorias de patente son de liberación rápida y no presentan propiedades de liberación lenta.

Respecto a las preparaciones de liberación lenta, la publicación de patente japonesa no examinada nº 2001-278781

da a conocer una preparación de liberación lenta y un procedimiento de preparación de la misma, en la que un material nuclear que contiene fármaco que presenta un diámetro de partícula no superior a 200 µm se recubre por pulverización con un líquido obtenido mediante disolución de una mezcla de un compuesto orgánico hidrófobo y un polímero soluble en agua en un solvente orgánico, y la capa de recubrimiento por pulverización se recubre por pulverización adicionalmente con un líquido diferente obtenido mediante disolución de una mezcla de un compuesto 45 orgánico hidrófobo y un polímero soluble en agua en un solvente orgánico.

Debido a que el procedimiento dado a conocer en la publicación de patente japonesa no examinada nº 2001-278781 utiliza el recubrimiento por pulverización, la utilización de un alcohol, cetona, hidrocarburo halogenado, éster, éter o solvente orgánico similar resulta crucial. La utilización de dichos solventes orgánicos afecta negativamente al cuerpo 50 humano, etc., tanto durante la producción de dichas preparaciones como al administrarlas.

Exposición de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación de liberación lenta a partir de la que pueda 55 liberarse una sustancia farmacológicamente activa durante un periodo prolongado de tiempo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir una preparación de liberación lenta que no afecte adversamente al cuerpo humano, etc.

Se llevó a cabo investigación exhaustiva para alcanzar los objetivos anteriormente indicados y se ha descubierto que una preparación de liberación lenta que pueda liberar una sustancia farmacológicamente activa durante un periodo prolongado de tiempo puede producirse mediante recubrimiento de fundido de la superficie de partículas con unos polvos finos específicos, obteniendo las partículas mediante granulación por fusión de una sustancia de bajo punto de fusión y una sustancia farmacológicamente activa. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en el

resultado anteriormente indicado.

La presente invención proporciona una preparación de liberación lenta producida mediante disolución o dispersión de una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión según la reivindicación 1 y un polímero insoluble en agua independiente del pH según la reivindicación 1, la pulverización y enfriamiento del líquido resultante para obtener partículas, el recubrimiento por fusión de la superficie de las partículas obtenidas de esta manera con (1) unos polvos finos de etilcelulosa, o (2) unos polvos finos de etilcelulosa y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, y la adhesión de unos polvos de por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta por fusión, en el que el contenido de etilcelulosa en los polvos finos de (2) no es inferior a 60% en peso.

La presente invención proporciona un procedimiento para producir una preparación de liberación lenta que comprende las etapas de:

disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión según la reivindicación 2 y un polímero insoluble en agua independiente del pH según la reivindicación 2,

pulverizar y enfriar el líquido resultante con el fin de obtener partículas,

recubrir por fusión la superficie de las partículas obtenidas de esta manera con (1) unos polvos finos de etilcelulosa, o (2) unos polvos finos de etilcelulosa y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, y

adherir unos polvos de por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta por fusión formada de esta manera, en el que el contenido de etilcelulosa en los polvos finos no es inferior a 60% en peso.

Las sustancias farmacológicamente activas utilizadas en las preparaciones de liberación lenta de la presente invención no se encuentran limitadas y pueden utilizarse diversos tipos de preparaciones farmacéuticas utilizadas generalmente en este campo. Entre los ejemplos de sustancias farmacológicamente activas utilizables se incluyen aquellas utilizadas generalmente en diversos tipos de preparaciones farmacéuticas, tales como fármacos respiratorios, fármacos gastrointestinales, fármacos circulatorios, fármacos para el sistema nervioso central, fármacos para el sistema nervioso periférico, antibióticos, quimoterapéuticos, agentes antitumorales, inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes antialergia, preparaciones de vitaminas, etc. Entre los ejemplos específicos de dichas sustancias farmacológicamente activas se incluyen teofilina, cilostazol, grepafloxacina, carteolol, procaterol, rebamipida, aripiprazol, etc.

Pueden utilizarse diversos tipos de sustancias insolubles en agua o pobremente solubles en agua farmacéuticamente aceptables a modo de sustancias de bajo punto de fusión, siendo la sustancia de bajo punto de fusión por lo menos un elemento seleccionado de entre ésteres de glicerol ácido graso, ésteres de poliglicerol con ácido graso, glicerol ácidos grasos y ácido cítrico, ácido esteárico, ácido palmítico, alcohol estearílico y cetanol. Estas sustancias de bajo punto de fusión pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.

Entre dichas sustancias de bajo punto de fusión anteriormente indicadas resultan preferentes los ésteres de glicerolácido graso, los ésteres de poliglicerol-ácido graso, los glicerol-ácidos grasos y el ácido cítrico y resultan más preferentes los ésteres de glicerol-ácido graso. Los behenatos de glicerol y los estearatos de glicerol resultan preferentes como ésteres de glicerol-ácidos grasos. El hexabehenato... [Seguir leyendo]

1. Preparación de liberación lenta, que es obtenida mediante disolución o dispersión de una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión y un polímero insoluble 5 en agua independiente del pH; por pulverización y enfriamiento del líquido resultante con el fin de obtener partículas; por recubrimiento por fusión de la superficie de las partículas así obtenidas con (1) un polvo fino de etilcelulosa o (2) un polvo fino de etilcelulosa y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, siendo el contenido de etilcelulosa en el polvo fino no inferior a 60% en peso, y la adhesión de un polvo de por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio a la superficie recubierta por fusión;

siendo la sustancia de bajo punto de fusión por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en ésteres de glicerol-ácido graso, ésteres de poliglicerol-ácido graso, glicerol-ácidos grasos y ácido cítrico, ácido esteárico, ácido palmítico, alcohol estearílico y cetanol, y

siendo el polímero insoluble en agua independiente del pH por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en etilcelulosa, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, copolímero RL de metacrilato de aminoalquilo, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa y acetato-propionato de celulosa.

2. Procedimiento para producir una preparación de liberación lenta según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

disolver o dispersar una sustancia farmacológicamente activa en una mezcla fundida de una sustancia de bajo punto de fusión, que es por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en ésteres de glicerol-ácido graso, ésteres de poliglicerol-ácido graso, glicerol-ácidos grasos y ácido cítrico, ácido esteárico, ácido palmítico, alcohol estearílico y cetanol y un polímero insoluble en agua independiente del pH, que es por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en etilcelulosa, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, copolímero RL de metacrilato de aminoalquilo, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa y acetato-propionato de celulosa;

pulverizar y enfriar el líquido resultante con el fin de obtener partículas;

recubrir por fusión la superficie de las partículas así obtenidas con (1) un polvo fino de etilcelulosa, o (2) un polvo fino de etilcelulosa y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en talco, estearato de magnesio y óxido de titanio, siendo el contenido de etilcelulosa en el polvo fino no inferior a 60% en peso, y

adherir a la superficie recubierta por fusión así formada un polvo de por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en lactosa, talco, estearato de magnesio y óxido de titanio.