Preparación de yoduro de metilo 11C y el radioligando GB67 11C.

Un procedimiento de producción de yoduro de metilo 11C, comprendiendo el procedimiento:

a) revestir la superficie interna de un primer recipiente de reacción con una solución de hidruro de litio y aluminio,en el que el primer recipiente de reacción tiene un diámetro interno no mayor de 1,5 mm;

b) introducir dióxido de carbono 11C en el primer recipiente de reacción de manera que sea reducido por el hidrurode aluminio y litio para proporcionar un producto de reducción;

c) proporcionar un segundo recipiente de reacción en comunicación de fluido con el primer recipiente de reacción,calentándose dicho segundo recipiente de reacción;

d) hacer pasar ácido yodhídrico a través del primer recipiente de reacción, que contiene el producto de reducción,al segundo recipiente de reacción donde se produce yoduro de metilo 11C, y,

Preparación de yoduro de metilo 11C y el radioligando GB67 11C

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de yoduro de metilo 11C y a un aparato para llevar a cabo este procedimiento. En particular, la invención se refiere a un procedimiento que comprende la reducción de 11CO2 seguido por la reacción del producto con ácido yodhídrico. El procedimiento produce un producto con una actividad específica mucho más alta que los procedimientos convencionales.

Los compuestos trazadores usados en tomografía por emisión de positrones (PET) se marcan con una diversidad de isótopos emisores de positrones, por ejemplo 11C. Sin embargo, un problema con el uso de 11C como un marcador es que tiene una vida media de sólo 20, 4 minutos. Esto significa que, para obtener un compuesto trazador con una actividad específica suficientemente alta como para ser útil en PET, es necesario sintetizar el compuesto lo más rápidamente posible.

Frecuentemente, los compuestos trazadores para PET marcados con 11C se sintetizan haciendo reaccionar un precursor (por ejemplo una amina) con yoduro de metilo 11C y la presente invención se refiere a un procedimiento para producir yoduro de metilo 11C. Con el fin de producir un trazador que tenga una actividad específica alta, es importante que el propio compuesto intermedio yoduro de metilo 11C tenga una actividad específica alta y, en consecuencia, que sea producido usando un procedimiento de reacción que sea tan rápido como sea posible.

Esto es bien conocido por las personas con conocimientos en la materia y un número de autores han tratado de abordar los problemas de la producción de yoduro de metilo 11C con una alta actividad específica. Por ejemplo Larsen et al (WO 96115086) enseñan la producción de yoduro de metilo 11C mediante halogenación de metano 11C en un procedimiento en fase gaseosa y el documento DE-A-4420670 se refiere a la producción de yoduro de metilo 11C a partir de monóxido de carbono o dióxido de carbono 11C en un procedimiento en fase gaseosa.

Un procedimiento alternativo para la producción de yoduro de metilo 11C se enseña en el documento EP-A-0462546. En este procedimiento, se burbujea 11CO2 a través de una solución de un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) . La solución de agente reductor se evapora por calentamiento y, a continuación, se añade ácido yodhídrico al residuo. Las mismas etapas de procedimiento se divulgan por Crouzel et al (1987 Appl Radiol Isotop;38 (9) : 601-603) , el documento US5859070 y el documento JP2000 086 632 para la producción de yoduro de metilo 11C de alta actividad específica. Los autores del documento EP-A-0462546 reconocieron que era importante producir un producto de alta actividad específica e introdujeron un número de dispositivos de control en su aparato.

La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de yoduro de metilo 11C que produce un producto que tiene una actividad específica más alta que los procedimientos convencionales y sin embargo es más sencillo que los procedimientos descritos en la técnica anterior. En particular, la cantidad de LiAlH4 en el procedimiento de la presente invención es mucho menor que en los procedimientos convencionales. Frecuentemente, el LiAlH4 contiene pequeñas cantidades de metanol/metóxido, que es un producto de reducción de CO2 atmosférico que ha entrado en contacto con el LiAlH4. Por lo tanto, la reducción de la cantidad de LiAlH4 conduce a una reducción en la cantidad de metanol/metóxido estable que contamina el producto intermedio metanol/metóxido 11C. Además, la reacción que usa el procedimiento de la presente invención se realiza mucho más rápidamente que las reacciones convencionales y esto conduce a un producto que tiene una mayor actividad específica.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de producción de yoduro de metilo 11C, en el que el procedimiento comprende:

a) revestir la superficie interna de un primer recipiente de reacción con una solución de hidruro de litio y aluminio, en el que el primer recipiente de reacción tiene un diámetro interno no mayor de aproximadamente 1, 5 mm;

b) introducir dióxido de carbono 11C en el primer recipiente de reacción de manera que es reducido por el hidruro de aluminio y litio para proporcionar un producto de reducción;

c) proporcionar un segundo recipiente de reacción en comunicación de fluido con el primer recipiente de reacción, calentándose dicho segundo recipiente de reacción, y

d) pasar el ácido yodhídrico a través del primer recipiente de reacción, que contiene el producto de reducción, al segundo recipiente de reacción donde se produce yoduro de metilo 11C.

El calentamiento del segundo recipiente de reacción asegura que el ácido yodhídrico se evapora y que la reacción de yodación procede rápidamente. Típicamente, el segundo recipiente de reacción se calienta a una temperatura de 150 a 200ºC, preferentemente de 160 a 190ºC.

Se introduce 11CO2 en el primer recipiente de reacción a una tasa de flujo de aproximadamente 8 ml/min. La tasa de

flujo de gas para la adición de ácido yodhídrico y, por lo tanto, el flujo de gas para destilar el yoduro de metilo, es de aproximadamente 15 ml/min.

Los presentes inventores han descubierto que el uso de un recipiente de reacción que tiene un diámetro interno pequeño para la primera parte del procedimiento conduce a un producto que tiene una actividad específica mucho mayor que el yoduro de metilo 11C producido de manera convencional. Una razón para esto es que la cantidad de LiAlH4 es mucho menor que en los procedimientos convencionales. Tal como se ha explicado anteriormente, frecuentemente, el LiAlH4 contiene pequeñas cantidades de metanol/metóxido y, por lo tanto, una reducción de la cantidad de LiAlH4 conduce a una reducción en la cantidad de metanol/metóxido estable que contamina el producto intermedio metanol/metóxido 11C. Además, la reacción que usa el procedimiento de la presente invención se realiza mucho más rápidamente que las reacciones convencionales y esto conduce a un producto que tiene una mayor actividad específica.

Se conocen procedimientos radioquímicos que hacen uso de recipientes de reacción de diámetro estrecho. Por ejemplo, el documento US 2002/0155063 se refiere a un procedimiento en el que el yoduro de metilo 11C y un compuesto precursor para PET se hacen reaccionar juntos en un bucle de inyección de HPLC. Sin embargo, ningún autor anterior parece haber reconocido los beneficios de realizar la reducción de 11CO2 en dicho recipiente.

Preferentemente, el primer recipiente de reacción toma la forma de un tubo con un diámetro estrecho, por ejemplo, un bucle de HPLC. Normalmente, el diámetro interno del recipiente de reacción está en el intervalo de 1 micrómetro a 1, 5 mm, preferentemente de 40 a 200 μm. Es particularmente conveniente que el primer recipiente de reacción esté abierto en ambos extremos de manera que los reactivos puedan hacerse circular a través del mismo.

La longitud del primer recipiente de reacción se elige de manera que sea suficientemente largo para que el 11CO2 reaccione completamente con el LiAlH4, pero que sea suficientemente corto para minimizar el tiempo de reacción. Una longitud conveniente para el primer recipiente de reacción es de 5 cm a 50 cm de largo, más normalmente de 5 cm a 20 cm y, típicamente, de aproximadamente 15 cm.

La solución de LiAlH4 puede ser introducida en el primer recipiente de reacción mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo, mediante inyección. Debido al estrecho diámetro del primer recipiente de reacción, la solución de LiAlH4 forma un revestimiento sobre las paredes internas del primer recipiente de reacción.

Los disolventes adecuados para LiAlH4 son bien conocidos por las personas con conocimientos en la materia y un ejemplo de dicho un disolvente es tetrahidrofurano (THF) . La solución de LiAlH4 tendrá, generalmente, una concentración de aproximadamente 0, 05 a 1 M, más normalmente de 0, 05 M a 0, 5 M y, típicamente, de 0, 1 M.

Con el fin de minimizar la cantidad de CO2 atmosférico en el primer recipiente de reacción, es preferente enjuagar el primer recipiente de reacción con un gas inerte, tal como nitrógeno o argón, antes de revestir la superficie interior con la solución de LiAlH4.

Después de que la solución de LiAlH4 ha sido introducida en el primer recipiente de reacción, es ventajoso soplar un gas inerte, tal como nitrógeno, a través del primer recipiente de reacción para eliminar el exceso de reactivo.

El 11CO2 usado en la etapa (b) puede ser producido mediante cualquier... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de producción de yoduro de metilo 11C, comprendiendo el procedimiento:

a) revestir la superficie interna de un primer recipiente de reacción con una solución de hidruro de litio y aluminio, en el que el primer recipiente de reacción tiene un diámetro interno no mayor de 1, 5 mm;

b) introducir dióxido de carbono 11C en el primer recipiente de reacción de manera que sea reducido por el hidruro de aluminio y litio para proporcionar un producto de reducción;

c) proporcionar un segundo recipiente de reacción en comunicación de fluido con el primer recipiente de reacción, calentándose dicho segundo recipiente de reacción;

d) hacer pasar ácido yodhídrico a través del primer recipiente de reacción, que contiene el producto de reducción, al segundo recipiente de reacción donde se produce yoduro de metilo 11C, y,

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el primer recipiente de reacción es un tubo con un diámetro interno de 1 micrómetro a 1, 5 mm.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el primer recipiente de reacción es un tubo con un diámetro interno de 40 a 200 μm.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el primer recipiente de reacción está abierto en ambos extremos.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el primer recipiente de reacción es de 5 cm a 50 cm de largo.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la solución de LiAIH4 es introducida al primer recipiente de reacción mediante inyección.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la solución de LiAlH4 comprende una solución de 0, 05 a 1 M de LiAlH4 en tetrahidrofurano.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además la etapa de enjuagar el primer recipiente de reacción con un gas inerte antes de revestir la superficie interna con la solución de LiAlH4.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además la etapa de enjuagar el primer recipiente de reacción con un gas inerte entre las etapas (a) y (b) .

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el 11CO2 es introducido al primer recipiente de reacción mediante una corriente de un gas inerte.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ácido yodhídrico está presente como una solución acuosa que contiene del 40 al 60% de yoduro de hidrógeno.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el yoduro de hidrógeno es introducido al primer recipiente de reacción en una corriente de un gas inerte.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el segundo recipiente de reacción se calienta a una temperatura de 150 a 200ºC.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el segundo recipiente de reacción está en una orientación generalmente vertical, de manera que su extremo de entrada está más bajo que su extremo de salida, y sólo se calienta el extremo de entrada de dicho segundo recipiente de reacción.

15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además la etapa adicional de hacer reaccionar el yoduro de metilo 11C con un precursor no radiomarcado de un compuesto trazador para PET marcado con 11C para producir un compuesto trazador para PET marcado con 11C.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el compuesto precursor es una amina, amida, hidróxido, sulfuro, sulfonamida o cualquier otro compuesto que pueda ser metilado mediante reacción con yoduro de metilo.

17. Aparato de producción de yoduro de metilo 11C, en el que el aparato comprende: un primer recipiente (10) de reacción que tiene un diámetro interno no mayor de 1, 5 mm, en el que dicho primer

recipiente comprende medios (26) para introducir una solución de LiAlH4 al primer recipiente de reacción de 8

manera que la solución de LiAlH4 forme un revestimiento sobre la superficie interna de dicho primer recipiente de reacción.

un segundo recipiente (34) de reacción conectado al primer recipiente (10) de reacción, a través de una válvula (28) , que tiene una primera posición y una segunda posición, de manera que cuando la válvula (28) está en la primera posición, el primer recipiente (10) y el segundo recipiente (34) de reacción no están en comunicación de fluido, y cuando la válvula (28) está en la segunda posición, el primer recipiente (10) y el segundo recipiente (34) de reacción están en comunicación de fluido, de manera que una mezcla de ácido yodhídrico y un producto de reducción del primer recipiente (10) de reacción pueden pasar desde el primer recipiente (10) de reacción al segundo recipiente (34) de reacción, y

medios para calentar el segundo recipiente (34) de reacción.

18. Aparato según la reivindicación 17, en el que cuando la válvula está en la primera posición, el primer recipiente de reacción está conectado a una línea de residuos.

19. Aparato según la reivindicación 17 o la reivindicación 18, que comprende además uno o más de entre:

medios (15) para enjuagar el primer recipiente de reacción con nitrógeno;

medios para introducir 11CO2 (16) en el primer recipiente de reacción ;

medios (20, 24) para introducir ácido yodhídrico al primer recipiente de reacción; y

medios (40) para eliminar el exceso de yoduro de hidrógeno y el agua del producto.

20. Aparato según la reivindicación 19, en el que los medios para introducir 11CO2 en el primer recipiente de reacción comprenden una trampa (16) criogénica que contiene el 11CO2, una fuente (15) de nitrógeno, medios para mezclar el

11CO2 de la trampa con la fuente de nitrógeno y un primer tubo (17) de entrada que transporta la mezcla de nitrógeno y 11CO2 al primer recipiente de reacción.

21. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que el segundo recipiente de reacción comprende un tubo que tiene un diámetro interno de 0, 2-20mm.

22. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que el segundo recipiente (34) de reacción está 25 realizado de un material conductor del calor.

23. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en el que el segundo recipiente (34) de reacción está en una orientación generalmente vertical.

24. Aparato según la reivindicación 23, en el que sólo se calienta el extremo inferior del segundo recipiente (34) de reacción.