Procedimiento de polimerización controlada de los O-carboxi anhídridos derivados de alfa-hidroxiácidos.

Procedimiento de preparación de poli (a-hidroxiácidos) que comprende las etapas sucesivas siguientes:

i) polimerización de monómeros de OCA de fórmula (I),

en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí un radical seleccionado de entre el grupo constituido por

• el hidrógeno,

• los radicales alquilos de C1-C12, lineales o ramificados, saturados o insaturados,

• los radicales aralquilos de C7-C20,

• los radicales cicloalquilos, simples o fusionados, de C3-C14,

• los radicales heterocicloalquilos, simples o fusionados, de C2-C14,

• los radicales aromáticos, simples o fusionados, de C6-C14, y

• los radicales heteroaromáticos, simples o fusionados, de C3-C14

estando el conjunto de dichos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C (NH) -NH2; o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo, simple o fusionado, de C4-C14, o C3-C14 respectivamente, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C (NH) -NH2;

en un disolvente orgánico, ventajosamente anhidro, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 200ºC, ventajosamente entre 0 y 100ºC, aún más ventajosamente entre 20 y 50ºC; y despues ii) llegado el caso, purificación del polímero obtenido tras la etapa i), y iii) recuperación del polímero obtenido tras la etapa i) o ii),

caracterizado porque la reacción de polimerización de la etapa i) se realiza de manera controlada en presencia de un sistema catalítico que comprende una base, siendo dicha base un heterociclo aromático de 5 o 6 cadenas que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico, con la condición de que cuando la base se utiliza sola en el sistema catalítico, ésta no represente la piridina, la 2-metilpiridina, la 2, 6-dimetilpiridina o la 2-metoxipiridina.

Procedimiento de polimerización controlada de los O-carboxi anhídridos derivados de alfa-hidroxiácidos.

La presente invención se refiere a un procedimiento de polimerización controlada de las 1, 3-dioxolano-2, 4-dionas, también denominadas O-carboxi anhídridos (OCA) .

Los poli (a-hidroxiácidos) son unos poliésteres biodegradables y biocompatibles, particularmente interesantes para la cirugía y la vectorización de medicamentos. En particular, pueden constituir unos biomateriales, por ejemplo útiles como materia prima para la fabricación de prótesis, de implantes, o también para su aplicación como soportes que permiten la liberación de principios activos. También es posible la aplicación de los poli (a-hidroxiácidos) a título de hilos de sutura reabsorbibles, de sustitutivos cutáneos temporales o de fibras textiles.

En el campo de los polímeros biodegradables destinados a la biomedicina, ya sea para la cirugía (hilos de sutura, cirugía ortopédica, etc.) o la vectorización de principios activos, la dificultad está relacionada con el control de las propiedades requeridas para una aplicación dada.

Para la concepción de sistemas de direccionamiento in vivo de moléculas activas o, más precisamente, de transporte y de suministro controlados de medicamentos a nivel de los objetivos terapéuticos previstos, es necesario elaborar materiales cuyas dimensiones, estructura física y química, permitan al mismo tiempo el paso de las diferentes barreras fisiológicas, la búsqueda y el reconocimiento del objetivo y después su tratamiento o su destrucción. La copolimerización de monómeros biocompatibles que incluye la estereocopolimerización (copolimerización de entidades enantioméricas) y la modificación química permiten la adaptación de propiedades de una sustancia macromolecular. (Vert, M.; l'actualite chimique, nov. dic. 2003, p. 20-25) .

Hasta ahora, los poli (a-hidroxiácidos) más utilizados son los poli (ácido glicólico) (PGA) y poli (L-ácido láctico) (PLA) , que son unos polímeros no sólo biodegradables, es decir escindibles bajo el efecto de la bioquímica del ser vivo, sino también bioasimilables, debido a la naturaleza misma de los a-hidroxiácidos liberados.

Los PGA y PLA pueden ser preparados mediante polimerización de los diésteres cíclicos del ácido glicólico (glicólido) o del ácido L-láctico (L-láctido) o por policondensación de los hidroxiácidos. Para la obtención de copolímeros dibloques o tribloques, la vía más explotada parece ser la copolimerización por apertura de ciclo del glicólido y de los láctidos (L y D) en presencia de 2-etilhexanoato de estafo (Kowalski, A.; Libiszowski, J.; Duda, A.; Penczek, S.; Macromolecules, 2000, 33, 1964) .

La polimerización o copolimerización por apertura de heterociclos de tipo diésteres de a-hidroxiácidos está limitada en la práctica a los ácidos glicólicos y lácticos, lo cual restringe evidentemente las posibilidades de adaptación a las propiedades requeridas y obliga a delicadas copolimerizaciones con otros monómeros cíclicos tales como los N-carboxi anhídridos derivados de aminoácidos (FR 2 838 964) .

Si la copolimerización y la estereocopolimerización de los PGA y PLA abren la vía a numerosos compuestos macromoleculares desagradables, estos polímeros no están generalmente funcionalizados. Ahora bien, hoy en día, la diversificación de las propiedades y la necesidad de responder a unas especificaciones técnicas cada vez más exigentes y específicas requieren la síntesis de polímeros funcionalizados para cubrir un intervalo más amplio de aplicaciones terapéuticas, en particular en farmacología.

Las 1, 3-dioxolano-2, 4-dionas, designadas comúnmente bajo el término de O-carboxi anhídridos (en abreviado OCA) , son unos heterociclos de 5 vértices muy estudiados en la bibliografía debido a sus numerosas aplicaciones potenciales. Por ejemplo, se utilizan para la modificacion quimica de cadenas laterales de antibioticos (Lilly, Eli & Co; US no 3.641.021) . Su preparación por fosgenación de los a-hidroxiácidos correspondientes se conoce desde hace mucho tiempo, en particular por los trabajos de W.H. Davies (J. Chem. Soc, 1951, 1357-1359) .

Todos los ensayos de polimerización realizados sobre los OCA, en particular sobre la 5-metil-1, 3-dioxolano-2, 4-diona (derivada del ácido láctico) , han conducido de manera aleatoria a unos oligómeros (masas molares Mn inferiores a 3000 g/mol) como lo muestran bien los trabajos de H. R. Kricheldorf y J.M. Jonté (Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281) . A pesar de varios catalizadores básicos ensayados (piridina, trietilamina, t-butilato de potasio, titanato de tetrabutilo) , los autores antes citados han sintetizado sólo unos polímeros de masa molar inferior a 3000 g/mol.

La publicacion Smith, J; Tighe, J.; Makromol. Chem, 1981, 182, 313, describe la polimerización de la 5-fenil-1, 3dioxolano-2, 4-diona en presencia de una piridina o de una piridina sustituida. El procedimiento descrito conduce a la formación de un polímero que tiene una masa molar media en número comprendida entre 2100 y 3940 g/mol; estando el índice de polidispersidad comprendido entre 1, 2 y 1, 3. A la vista de sus resultados, los autores de esta publicación han observado que la masa molar del polímero obtenido es independiente de la concentración inicial en piridina.

En función de la aplicación deseada de los poli (a-hidroxiácidos) , es deseable poder controlar la masa molar del

polimero sintetizado. Asi, para aplicaciones biomedicas como soportes que permiten la liberacion de principios activos, es preferible poder adaptar la masa molar del polimero al tipo de aplicacion terapeutica considerada: por ejemplo, unas masasde500a5000 para preparaciones inyectables, unasmasasde 50000 a 100000 para parches. Para unas aplicaciones biomedicas, como hilos de sutura reabsorbibles o sustitutos cutaneos temporales, es preferible que los polimeros tengan una masa molar superiora 15000g/mol.

Se deduce que uno de los objetivos de la invencion es proporcionar un procedimiento de sintesis de poli (ahidroxiacidos) , a partir de OCA, que permita obtener unos productos terminados de masa molar en numero, Mn, controlable.

Los inventores han descubierto un nuevo sistema catalitico que permite la preparacion de poliesteres de a-hidroxiacidos por polimerizacion controlada de OCA. La invencion proporciona una alternativa tecnica mas general al procedimiento clasico de fabricacion de estos polimeros por apertura de ciclo de los diesteres ciclicos con seis vertices.

La invencion tiene por objeto un procedimiento de preparacion de poli (a-hidroxiacidos) que comprende las etapas sucesivas siguientes:

i) polimerizacion de monomerosde OCAde formula (I) ,

en la que R1 y R2, identicos o diferentes, representan independientemente entre si un radical seleccionado de entre el grupo constituido por

-el hidrogeno,

-los radicales alquilos de C1-C12, lineales o ramificados, saturados o insaturados,

-los radicales aralquilos de C7-C20,

-los radicales cicloalquilos, simples o fusionados, de C3-C14,

-los radicales heterocicloalquilos, simples o fusionados, de C2-C14,

-los radicales aromaticos, simples o fusionados, de C6-C14, y

-los radicales heteroaromaticos, simples o fusionados, de C3-C14

estando el conjunto de dichos radicales eventualmente sustituido con uno o varios radicales, en caso necesario protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halogenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C (NH) -NH2; o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo, simple o fusionado, de C4-C14, o C3-C14 respectivamente, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, si fuera necesario protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halogenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NHz y -NH-C (NH) -NH2;

en un disolvente organico, ventajosamente anhidro, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 200ºC, ventajosamente entre 0 y 100ºC, aun mas ventajosamente entre 20 y 50ºC; y despues ii) si fuera necesario, purificacion del polimero obtenido tras la etapa i) , y

iii) recuperacion del polimero obtenido tras la etapa i) o ii) ,

caracterizado porque la reaccion de polimerizacion de la etapa i) se realiza de manera controlada en presencia de un sistema catalitico que comprende una base, siendo dicha base un heterociclo aromatico de 5 o 6 cadenas, que comprende por lo menos un atomo de nitrogeno endociclico, con la condicion de que cuando la base se utiliza sola en el sistema catalitico, esta no represente la piridina, la 2-metilpiridina, la 2, 6-dimetilpiridina o la 2-metoxipiridina.

dependiendo el significado... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de poli (a-hidroxiácidos) que comprende las etapas sucesivas siguientes: i) polimerización de monómeros de OCA de fórmula (I) ,

en la que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente entre sí un radical seleccionado de entre el grupo constituido por

º el hidrógeno, 15 • los radicales alquilos de C1-C12, lineales o ramificados, saturados o insaturados,

• los radicales aralquilos de C7-C20,

• los radicales cicloalquilos, simples o fusionados, de C3-C14,

• los radicales heterocicloalquilos, simples o fusionados, de C2-C14,

• los radicales aromáticos, simples o fusionados, de C6-C14, y 20 • los radicales heteroaromáticos, simples o fusionados, de C3-C14

estando el conjunto de dichos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C (NH) -NH2; o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo, simple o fusionado, de C4-C14, o C3-C14 respectivamente, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, llegado el caso protegidos, seleccionados de entre el grupo constituido por los halógenos, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -COOH, -NH-NH2 y -NH-C (NH) -NH2;

en un disolvente orgánico, ventajosamente anhidro, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 200ºC, ventajosamente entre 0 y 100ºC, aún más ventajosamente entre 20 y 50ºC; y despues ii) llegado el caso, purificación del polímero obtenido tras la etapa i) , y iii) recuperación del polímero obtenido tras la etapa i) o ii) ,

caracterizado porque la reacción de polimerización de la etapa i) se realiza de manera controlada en presencia de un sistema catalítico que comprende una base, siendo dicha base un heterociclo aromático de 5 o 6 cadenas que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico, con la condición de que cuando la base se utiliza sola en el sistema catalítico, ésta no represente la piridina, la 2-metilpiridina, la 2, 6-dimetilpiridina o la 2-metoxipiridina.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un radical seleccionado de entre el grupo constituido por el hidrógeno, el metilo y el fenilo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque dicha base es un heterociclo aromático de 5 o

6 cadenas, que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico conjugado con otro átomo de nitrógeno endo o exocíclico.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha base es una aminopiridina de fórmula (II)

en la que R5 y R6 representan independientemente entre sí un radical alquilo de C1-C6, lineal o ramificado, saturado

o insaturado, o R5 y R6 forman juntos un heterocicloalquilo de 5 o 6 cadenas, estando el grupo -NR5R6 en posición 2

o 4.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha base es la 4-dimetilaminopiridina. 55

6. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha base es un imidazol de fórmula (III) en la que R representa un radical alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, saturado o insaturado.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque dicha base es el N-metil-imidazol.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sistema catalítico comprende además un reactivo prótico.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el reactivo prótico se selecciona de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, las aminas primarias y secundarias, los tioles y los polímeros con funcionalidad alcohol, amino y tiol.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque el reactivo prótico se selecciona de entre el

grupo constituido por el agua, los alcoholes alifáticos de C1-C12, los poli (ácido glicólico) , los poli (ácido láctico) y sus copolímeros.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, durante la etapa i) , el

disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por los disolventes alifáticos clorados, los éteres, los 20 éteres cíclicos o los aromáticos.

12. Poli (a-hidroxiácido) de fórmula (IV)

en la que 25

• R1 y R2 tienen el mismo significado que para la formula (I) ;

• X representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado; o 30

• -X-Z representa un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por los poli (ácido glicólico) , los poli (ácido láctico) y sus copolímeros, estando dichos polímeros terminados por un radical -X'-Z', en el que X' representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z' representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado;

• n es superior o igual a 1.

13. Poli (a-hidroxiácido) según la reivindicación 12, caracterizado porque n está comprendido entre 1 y 500,

ventajosamente entre 5 y 500, aún más ventajosamente entre 10 y 400 y aún más ventajosamente entre 15 y 350. 40

14. Poli (a-hidroxiácido) según la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque en la fórmula (IV) , X representa el heteroátomo O, y Z representa un radical alquilo de C1-C6.

15. Poli (a-hidroxiácido) según la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque en la fórmula (IV) , -X-Z representa un 45 radical de fórmula (V)

en la que R' representa H o CH3, X' representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, y Z' representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado.

16. Poli (a-hidroxiácido) según la reivindicación 15, caracterizado porque en la fórmula (IV) , X' representa el heteroátomo O, y Z' representa un radical alquilo de C1-C6.

17. Utilización de un poli (a-hidroxiácido) según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, para la vectorización de principios activos.

18. Utilización de un poli (a-hidroxiácido) según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, para la fabricación de biomateriales.