Procedimiento para la preparación de piensos medicados con colistina y piensos obtenibles por este procedimiento.

Un procedimiento para preparar piensos medicados con colistina que comprende:

(a) pulverizar sobre un pienso granular o peletizado, bajo agitación, una disolución de un agente adherente en undisolvente, y

(b) pulverizar simultáneamente o posteriormente una disolución de colistina, sus sales o sus derivados, en undisolvente.

Procedimiento para la preparación de piensos medicados con colistina y piensos obtenibles por este procedimiento.

CAMPO DE LA TÉCNICA

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar piensos para alimentación animal medicados con colistina y a los piensos obtenibles mediante dicho procedimiento.

ESTADO DE LA TÉCNICA

De acuerdo con la monografía 02749 de The Merck Index, XIV Ed., la colistina es un antibiótico oligopeptídico obtenido por fermentación que consiste en una mezcla compleja de al menos 30 componentes, principalmente colistina A y colistina B.

yº

NH2

D-Leu Leu

L-DAB

Thr

L-DAB L-DAB

R L-DAB

y-NH2 y-NH2

L-DAB Thr L-DAB

DAB = ácido <, y-diaminobutírico y-NH2 y-NH2

Colistina A R = (+) -6-metiloctanoilo

Colistina B R = 6-metilheptanoilo La colistina se emplea en forma de sus sales de adición con ácidos, principalmente como sulfato, y también en forma de un derivado de metanosulfonato sódico (colimicina) .

Este antibiótico se emplea como antibiótico para animales y se suele administrar mediante piensos medicados que lo contienen. Además, está autorizado en algunos países, como por ejemplo Japón, para su empleo como aditivo para alimentación animal. En la solicitud de patente británica GB-A-1284865, publicada en 1972, se describen por primera vez alimentos para animales que contienen colistina o sus sales de adición (sulfato o fosfato) para promover el creci

miento y engorde de los animales, y el uso de la colistina y sus sales como aditivos para piensos.

En dicha solicitud de patente británica se enseña que, aunque la colistina se puede mezclar directamente con el pienso acabado, con el objeto de asegurar una dispersión homogénea de la misma en el pienso resulta preferible preparar previamente una premezcla de colistina (premix) con un vehículo inerte adecuado, y añadir dicha premezcla como un componente más del pienso antes de su acabado. Entre los vehículos inertes adecuados se citan lactosa, azúcar, carbonato cálcico, caolín y fosfato cálcico.

Posteriormente, el estado de la técnica se ha centrado en el diseño y empleo de aditivos y premezclas que contienen colistina para su incorporación en los piensos durante su fabricación, siendo el principal problema planteado el de mejo

rar la estabilidad de la colistina en los piensos, que resulta afectada principalmente por la degradación de la colistina que puede producirse durante el proceso de fabricación del pienso, que requiere en sus etapas finales (granulación y peletización) el empleo de temperaturas y grados de humedad elevados.

Así, en la solicitud de patente japonesa JP-A-57042635 (1982) se describe una premezcla desecada de colistina con fibras vegetales, con un determinado tamaño de partícula, que es estable después de su mezcla con el pienso. En la solicitud de patente Japonesa JP-A-57155954 (1982) se describe la adición de colistina a piensos junto con una amina alifática

que mejora su estabilidad. En la solicitud de patente japonesa JP-A-5003759 (1993) se describe el uso como aditivo 45 para piensos de colistina recubierta por un agente protector, tal como gelatina, almidón, celulosa o alcohol polivinílico, que mejora su estabilidad. En la solicitud de patente japonesa JP-A-5168421 (1993) se describe una premezcla estable de colistina, para su empleo en piensos, que contiene barcia de cereales previamente tratada o tierra de diatomeas. En la solicitud de patente japonesa JP-A-6189691 (1994) se describe una premezcla en polvo de colistina estable en piensos peletizados que consiste en una mezcla de sulfato de colistina con almidón, que luego se gelatiniza y solidifica mediante calentamiento para obtener partículas uniformes. En la solicitud de patente PCT WO-A-96/00506 (1996) se describen composiciones estabilizadas de sulfato de colistina en forma granular que comprenden una dispersión de micropartículas de sulfato de colistina y micropartículas de beta-almidón y/o harina de soja; las composiciones se emplean como un componente del pienso y resisten las condiciones de fabricación del pienso. En la solicitud de patente europea EP-A1238673 se describen gránulos de sulfato de colistina que presentan determinadas características funcionales y de tamaño de partícula que son aptos para mezclar con los piensos y resultan resistentes a la degradación; también se describen aditivos y premezclas que contienen los citados gránulos. En la solicitud de patente europea EP-A-1584243 (2005) se plantea de nuevo el problema de la degradación de los principios activos, particularmente la colistina, durante la fabricación del pienso y se proponen unos gránulos de colistina (ejemplo 8) que están embebidos en un aceite vegetal hidrogenado solidificado.

Los comentarios sobre las solicitudes de patente japonesas antes expuestos han sido extraídos de los resúmenes en inglés que contienen las referencias correspondientes de la base de datos ESPACENET, de la Oficina Europea de Patentes, accesible en Internet.

Así pues, permanece sin resolver el problema de conseguir un procedimiento que permita incorporar la colistina o sus sales y derivados al pienso acabado, granular o peletizado, evitando así las drásticas condiciones de fabricación del pienso, de manera que la colistina se distribuya homogéneamente en dicho pienso acabado sin segregarse de forma significativa durante su procesamiento y transporte, garantizándose así una correcta dosificación de la colistina a los animales.

La resolución de este problema permitiría además medicar a voluntad piensos ya acabados justo antes de su carga en el vehículo de transporte, lo que disminuiría el riesgo de contaminaciones cruzadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El objeto de la invención es un procedimiento para reparar piensos medicados con colistina en el que la colistina, sus sales o sus derivados se dosifican homogénea y establemente sobre la superficie del pienso acabado.

Forman también parte del objeto de la invención los piensos medicados con colistina obtenibles mediante dicho procedimiento.

El procedimiento objeto de la invención comprende:

(a) pulverizar sobre un pienso granular o peletizado, bajo agitación, una disolución de un agente adherente en un disolvente, y

(b) pulverizar simultáneamente o posteriormente una disolución de colistina, sus sales o sus derivados, en un disolvente.

La colistina, sus sales y derivados resultan accesibles comercialmente en diferentes formas, por ejemplo en forma de sus sales en polvo y como preparaciones farmacéuticas tales como premezclas sólidas y líquidas con diferentes componentes. Cualquiera de dichas formas puede ser empleada en el procedimiento objeto de la invención.

De manera preferida, la colistina se emplea en forma de sulfato, que es soluble en agua. También resulta preferido el empleo de una suspensión oleosa de sulfato de colistina.

Una suspensión oleosa de sulfato de colistina es, por ejemplo, el producto comercial NIPOXYME® suspensión oral 200 miligramos/gramo, comercializado por Laboratorios Andersen, S.A. (España) , que contiene una cantidad de sulfato de colistina equivalente al 20% en peso de colistina base respecto del total de la suspensión.

Como una variante del procedimiento, la suspensión oleosa de sulfato de colistina puede ser pulverizada directamente sobre el pienso, si bien resulta preferible pulverizarla diluida en un disolvente acuoso, preferiblemente agua.

Cuando se emplea sulfato de colistina o la citada suspensión oleosa de sulfato de colistina, como disolvente para la disolución de principio activo a pulverizar se prefiere el agua o mezclas de agua con disolventes polares miscibles con el agua, como por ejemplo alcoholes de cadena corta, tales como metanol o etanol, o glicoles, como por ejemplo etilenglicol. El disolvente preferido es el agua.

La concentración de sulfato de colistina (expresada como colistina base) en dicha disolución no es crítica, y preferiblemente puede variar entre el 0, 1 y el 15% en peso, más preferiblemente entre el 1 y el 10% en peso, todavía más preferiblemente entre el 5 y el 8% en peso.

El agente adherente es un aditivo fisiológicamente aceptable capaz de establecer fuerzas de cohesión entre la colistina y la superficie del pienso, siendo seleccionado dicho agente de manera preferible entre lignosulfonato sódico, polivinilpirrolidona, los copolímeros metacrílico/acrilato de etilo del tipo Eudragit, sorbitol, poloxámeros, carbopol, hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol.

Como lignosulfonato sódico se conoce a la sal sódica de unos subproductos... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar piensos medicados con colistina que comprende:

(a) pulverizar sobre un pienso granular o peletizado, bajo agitación, una disolución de un agente adherente en un disolvente, y

(b) pulverizar simultáneamente o posteriormente una disolución de colistina, sus sales o sus derivados, en un disolvente.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que la colistina se emplea en forma de sulfato.

3. Procedimiento según la reivindicación 2 en el que se emplea una suspensión oleosa de sulfato de colistina.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 2 ó 3 en el que como disolvente para la disolución de colistina se emplea el agua o mezclas de agua con disolventes polares miscibles con el agua.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 2 o 3 en el que la concentración de sulfato de colistina, expresada como colistina base, en la disolución a pulverizar está entre el 0, 1% y el 15% en peso.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el agente adherente se selecciona entre lignosulfonato sódico, polivinilpirrolidona, el copolímero acrilato de etilo /metacrílico del tipo Eudragit® y sorbitol 70% líquido.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente adherente es lignosulfonato sódico.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la proporción en peso del agente adherente respecto de la colistina o sus sales está comprendida entre 0, 1:1 y 20:1.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la pulverización de la etapa a) se lleva a cabo a temperatura ambiente, usando una disolución de lignosulfonato sódico en agua al 1 % en peso, y donde la pulverización posterior de la etapa b) se lleva a cabo usando una disolución de sulfato de colistina en agua al 6, 25% en peso, expresado como colistina base de manera que la proporción en peso de colistina respecto del pienso sea de 125 ± 10 mg/Kg y que la proporción en peso de lignosulfonato sódico respecto de la colistina esté comprendida entre 0, 5:1 y 3:1.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, donde se se pulverizan simultáneamente a temperatura ambiente,

(a) una disolución de lignosulfonato sódico en agua al 5% en peso, y

(b) una disolución en agua al 6, 25% en peso de una suspensión oleosa de sulfato de colistina que contiene una cantidad de sulfato de colistina equivalente al 20% en peso de colistina base respecto del total de la suspensión, de manera que la proporción en peso de colistina respecto del pienso sea de 125 ± 10 mg/Kg y que la proporción en peso de lignosulfonato sódico respecto de la colistina esté comprendida entre 1:1 y 3:1.

11. Pienso medicado con colistina obtenible mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Pienso para alimentación animal medicado con colistina caracterizado porque comprende un pienso granular

o peletizado que contiene adherida en su superficie una mezcla de colistina, sus sales o derivados y un agente adherente, de manera que la colistina se halla distribuida en la superficie del pienso de forma sustancialmente homogénea.

13. Pienso según la reivindicación 12, en el que la colistina está en forma de sulfato.

14. Pienso según la reivindicación 12, en el que el agente adherente es lignosulfonato sódico.

15. Pienso según las reivindicaciones 12 a 14, en el que la variación en el contenido de colistina en diferentes zonas del pienso está comprendida en un intervalo de ± 15% en peso respecto del peso teórico dosificado.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción •GB 1284865 A [0004] • JP 6189691 A [0007] 10 • JP 57042635 A [0007] • WO 9600506 A [0007]

• JP 57155954 A [0007] • EP 1238673 A [0007]

•JP 5003759 A [0007] • EP 1584243 A [0007]

•JP 5168421 A [0007]