Peptidomiméticos fijados a una matriz.

Compuesto de fórmula **Fórmula**

(i) en la que **Fórmula**

es o bien (a) un grupo de una de las fórmulas **Fórmula**

en cuya fórmula b1

R1 es H,

alquilo inferior, alquenilo inferior, -(CH2)p(CHR53)sOR47; -(CH2)p(CHR53)sSR48; -(CH2)p(CHR53)sNR23R24;

-(CH2)p(CHR53)sOCONR50R67; -(CH2)p(CHR53)sNR11CONR50R51; -(CH2)p(CHR53)SNR11COR56;

-(CH2)o(CHR53)sCOOR49; -(CH2)o(CHR53)sCONR50R51; -(CH2)o(CHR53)sPO(OR52)2; -(CH2)o(CHR53)sSO2R54; o

-(CH2)o(CHR53)sR69; y R17 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, -(CH2)m(CHR53)sOR47; -(CH2)m(CHR53)sSR48 ;

-(CH2)m(CHR53)sNR23R24; -(CH2)m(CHR53)sOCONR50R67;

-(CH2)m(CHR53)sNR11CONR50R51; -(CH2)m(CHR53)sNR11COR56; -(CH2)r(CHR53)sCOOR49; -(CH2)r(CHR53)sCONR50R51;

-(CH2)r(CHR53)sPO(OR52)2; -(CH2)r(CHR53)sSO2R54; o -(CH2)o(CHR53)sR69.

Peptidomiméticos fijados a una matriz

La presente invención se refiere a peptidomiméticos de horquilla beta fijados a una matriz que incorporan una cadena fijada a una matriz de 4 residuos de a-aminoácidos que, en dependencia de sus posiciones en la cadena, son Gly o Pro, o de determinados tipos, tal como se definen en este documento a continuación. Estos miméticos de horquilla beta fijados a una matriz tienen una actividad agonista o antagonista contra receptores acoplados a la proteína G (GPCR) , en particular la urotensina, CXCR3 y el receptor de CCR10 y muestran alta selectividad contra ciertos receptores GPCR. Además, la presente invención da a conocer un procedimiento eficiente de síntesis mediante el cual estos compuestos, si se desea, se pueden preparar en formato de biblioteca paralela.

Muchos procesos biológicos significativos desde el punto de vista médico están mediados por la transducción de señales que implican los GPCR. La familia de los GPCR incluye receptores para hormonas, factores de crecimiento de neurotransmisores y virus (Th. Klabunde, G. Hessler, ChemBioChem 2002, 3, 928-44) . Mientras que para 230 receptores adicionales se conoce el ligando natural, otros 160, los llamados receptores huérfanos, se han identificado en el genoma humano, para los que se desconoce la función (pato) fisiológica (A. Wise, K. Gearing, S. Rees, Drug Discover y Today, 2002, 7, 235-46) .

Son conocidos compuestos con estructuras, que muestran alguna similitud con las estructuras de los peptidomiméticos de horquilla beta de la presente invención, a partir del documento WO-A-2004096838, que describe compuestos útiles como antagonistas del receptor de quimocinas CXCR4 y del documento WO-A200116161, que describe un proceso de preparación de compuestos que pueden imitar las superficies planas de proteínas y, por lo tanto, se pueden utilizar para sondear las interacciones proteína-proteína en grandes superficies.

Los GPCR se pueden agrupar en tres grandes familias: la familia A (familia similar a rodopsina o similar a adrenérgico) , la familia B (familia similar a receptor de glucagon o similar a receptor de secretina) , y la familia C (receptores de glutamato metabotrópicos) . Dentro de cada familia de receptores se conserva un determinado patrón de secuencia (llamado huella digital) y se conservan varias características estructurales más allá de la topología de membrana que generalmente comparten (TK Attwood, Trends Pharmacol. Sci. 2001, 22, 165-65) . La familia A, con diferencia, es la clase más grande. Los GPCR están unidos a la membrana, y se caracterizan por un dominio de transmembrana de siete hélices conservado. Recientemente, se informó de la estructura 3D de la rodopsina bovina mediante cristalografía de rayos X (Palczewsky K. y otros, Science 2000, 289, 739-45) como la primera estructura de GPCR a resolución atómica. En base a esta estructura, se ha informado de varios modelos para otros GPCR utilizando el modelado de homología (MC Gershengorn y otros, Endocrinology 2001, 142, 2-10; Shacham S. y otros, Med. Res. Rev. 2001, 21, 472-83) .

Aunque en los últimos 15 años, aproximadamente 350 agentes terapéuticos dirigidos a receptores GPCR se han introducido con éxito en el mercado (Th. Klabunde, G. Hessler, ChemBioChem 2002, 3, 928-44; Vauquelin G. y otros, Fundam. Clin. Pharmacol. 2005, 19, 45-56) , es necesario investigar más a fondo diversos problemas toxicológicos que surgieron a partir, sobre todo, de la falta de selectividad de algunos de estos medicamentos. Es evidente que existe una necesidad de disponer de nuevos compuestos selectivos para el tratamiento o la prevención de enfermedades, incluyendo, sin constituir limitación, infecciones, cáncer, alergias, trastornos del sistema cardiovascular y nervioso central y periférico.

La presente invención da a conocer una nueva estrategia general para descubrir ligandos potentes, selectivos y susceptibles a la acción de fármacos que tienen actividad agonista o antagonista contra los receptores GPCR. Dentro del alcance de la presente invención, esta estrategia es especialmente adecuada para descubrir ligandos para GPCR peptidérgicos y ligandos de proteínas. Algunos ligandos/receptores de GPCR peptidérgicos que son de relevancia terapéutica son:

Somatostatinas (A.V. Schally y otros, Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61, 1042-1068) , neuroquininas, neurotensinas (Rostène W. y otros, Encyclop. Biol. Chem. 2004, 3, 3236; M. Boules y otros, Expert. Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 359-69; P. Kitabgi, Curr. Opin. Drug Disc. Devel. 2002, 5, 764-76) , bradiquininas (F. Marceau y otros, Nat. Rev. Drug Disc. 2004, 3, 845-52) , vasopresinas (M. Ashton y otros, Comb. Chem. And High Throughput Screening 2004, 7, 441-53) , taquiquininas, bombesinas (ER Spindel y otros, Recent Progress in Hormone Research 1993, 48, 365-91;

R.T. Jensen y otros, Growth Factors, Peptides, and Receptors p. 225-237, Ed. por T.W. Moody, Plenum Press, Nueva York, 1993; A.V. Schally y otros, Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 1042-1068) , endotelinas (G. Ertl y otros, Drugs 2004, 64, 1029-1040) , urotensina II (F.D. Russell, Pharmacol. Ther. 2004, 103, 223-43) , GH-RH (A.V. Schally y otros, Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 1042-1068) , grelina (A.V. Schally y otros, Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 1042-1068; Ghio E. y otros, Clin. Endocrinol. 2005, 62, 1-17) , melanocortinas (B.G. Irani y otros, Curr. Pharm. Des. 2004, 10, 3443-79) , péptido 1 similar a glucagón (GLP-1, C.J. Small y otros, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004, 3, 379-88) , péptido YY (PYY, C.J. Small y otros, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004, 3, 379-88) , VIP (A.V. Schally y otros, Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 1042-1068) , y los receptores 1 y 2 activados por proteasas (PAR-1 y 2,

H.G. Selnick y otros, Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents 2003, 1, 47-59; V.S Ossovskaya y otros, Physiol. Rev. 2004, 84, 579-621; A.M. Coelho y otros, Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents de 2003, 1, 61-72; M. Steinhoff y otros, Endocrin. Rev. 2005, 26, 1-43) .

Entre los ligandos de GPCR proteinogénicos se pueden mencionar la familia terapéuticamente importante de aproximadamente 60 quimiocinas (L. Bendall, Histol. Histopathol. 2005, 20, 907-26;. Moser y otros) (por ejemplo, 5 CXCL-1, CXCL-2, CXCL-5, CXCL-8, CXCL-12) .

En los compuestos descritos a continuación, se introduce una nueva estrategia para estabilizar las conformaciones de horquilla beta en miméticos de péptidos beta de cadena principal cíclica que muestran actividad agonista o antagonista selectiva contra receptores acoplados a la proteína G (GPCR) , en particular el receptor de urotensina,

de CXCR3 y de CCR10. Esto implica trasplantar la secuencia de horquilla clave sobre una matriz, cuya función es mantener la cadena principal en bucle del péptido en una geometría de horquilla.

Se han descrito en la bibliografía péptidos miméticos de horquilla unidos a una matriz (D, Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J.A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441) , pero dichas moléculas no 15 han sido previamente evaluadas o dadas a conocer para el desarrollo de actividad antagonista o agonista contra receptores acoplados a la proteína G (GPCR) , en particular el receptor de urotensina, de CXCR3 y de CCR10. Sin embargo, ahora se ha establecido la capacidad de generar peptidomiméticos de horquilla beta utilizando métodos de síntesis combinatorios y paralelos (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, JA Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112) . Estos métodos permiten la síntesis y el cribado de grandes bibliotecas de miméticos de horquilla, que a su vez facilita considerablemente los estudios de estructura-actividad, y por lo tanto, el descubrimiento de nuevas moléculas con actividad agonista o antagonista potente y selectiva.

Los peptidomiméticos de horquilla beta obtenidos mediante la estrategia descrita en el presente documento son útiles como agentes anticancerosos o agentes anti-inflamatorios o para el tratamiento o la prevención de trastornos 25 del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central y periférico.

Los peptidomiméticos de horquilla beta de la presente invención son compuestos de fórmula

(i) en la que es o bien (a) un grupo de una de las fórmulas en cuya fórmula b1

R1 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) p (CHR53) sOR47; - (CH2) p (CHR53) sSR48; - (CH2) p (CHR53) sNR23R24; - (CH2) p (CHR53) sOCONR50R67; - (CH2) p (CHR53) sNR11CONR50R51; - (CH2) p (CHR53) SNRCOR56; - (CH2) o (CHR53) SCOOR49; - (CH2) o (CHR53) sCONR50R51; - (CH2) o (CHR53) sPO (OR52) 2; o - (CH2) o (CHR53) SR69; y R17 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) m (CHR53) sOR47; - (CH2) m (CHR53) sSR48; - (CH2) m... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

(i) en la que es o bien (a) un grupo de una de las fórmulas en cuya fórmula b1

R1 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) p (CHR53) sOR47; - (CH2) p (CHR53) sSR48; - (CH2) p (CHR53) sNR23R24; - (CH2) p (CHR53) sOCONR50R67; - (CH2) p (CHR53) sNR11CONR50R51; - (CH2) p (CHR53) SNR11COR56; - (CH2) o (CHR53) sCOOR49; - (CH2) o (CHR53) sCONR50R51; - (CH2) o (CHR53) sPO (OR52) 2; - (CH2) o (CHR53) sSO2R54; o - (CH2) o (CHR53) sR69; y R17 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) m (CHR53) sOR47; - (CH2) m (CHR53) sSR48; - (CH2) m (CHR53) sNR23R24; - (CH2) m (CHR53) sOCONR50R67; - (CH2) m (CHR53) sNR11CONR50R51; - (CH2) m (CHR53) sNR11COR56; - (CH2) r (CHR53) sCOOR49; - (CH2) r (CHR53) sCONR50R51; - (CH2) r (CHR53) sPO (OR52) 2; - (CH2) r (CHR53) sSO2R54; o - (CH2) o (CHR53) sR69,

en los que las variables R1 y R17 se refieren a R11 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; o aril-alquilo inferior; R23 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) m (CHR53) sOR47; - (CH2) m (CHR53) sNR24R25; - (CH2) m (CHR53) sOCONR50R67; - (CH2) m (CHR53) sNR11CONR50R51; - (CH2) m (CHR53) sNR11COR56;

- (CH2) o (CHR53) sCOOR49; - (CH2) o (CHR53) sCONR50R51; - (CH2) o (CHR53) sCOR56; - (CH2) o (CHR53) sPO (OR52) 2; - (CH2) o (CHR53) sSO2R54; o - (CH2) o (CHR53) sR69; R24 es H, alquilo inferior; arilo, o aril-alquilo inferior; o R23 y R24, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R47 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; o aril-alquilo inferior; - (CH2) m (CHR53) sOR49; - (CH2) m (CHR53) sNR23R24;

- (CH2) m (CHR53) sOCONR50R67; - (CH2) m (CHR53) sNR11CONR50R51; - (CH2) m (CHR53) sNR11COR56; - (CH2) o (CHR53) sCOOR49; - (CH2) o (CHR53) sCONR50R51; o - (CH2) o (CHR53) sR69; R48 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; o aril-alquilo inferior; - (CH2) m (CHR53) sOR49; - (CH2) m (CHR53) sNR23R24; - (CH2) m (CHR53) sOCONR50R67; - (CH2) m (CHR53) sNR11CONR50R51; - (CH2) m (CHR53) sNR11COR56; - (CH2) o (CHR53) sCOOR49; - (CH2) o (CHR53) sCONR50R51;

R49 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; aril-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; R50 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; R51 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; R52 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; o aril-alquilo inferior;

R53 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior;

- (CH2) pOR47; - (CH2) pOCONR50R67; - (CH2) pNR11CONR50R51; - (CH2) pNR11COR56; - (CH2) oCOOR49; - (CH2) oCONR50R51; o - (CH2) oPO (OR52) 2; R54 es alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; o aril-alquilo inferior; R56 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) p (CHR53) sOR57; - (CH2) p (CHR53) sSR58; - (CH2) p (CHR53) sNR24R55; - (CH2) p (CHR53) sOCONR50R67; - (CH2) p (CHR53) sNR11CONR50R51; - (CH2) P (CHR53) NR11COR56; o - (CH2) o (CHR53) sR69; R67 es alquilo inferior; alquenilo inferior; o aril-alquilo inferior; o R50 y R67, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; R69 es C6R59R60R61R62R68, o un grupo heteroarilo de una de las fórmulas

m es de 2 a 4;

o es de 0 a 4; p es de 1 a 4; y r es 1 ó 2, y s es 0 ó 1;

en las que las variables R23, R24, R47, R48, R50, R51, R53, R56, R67 y R69 se refieren a cada una de las variables R11, R23, R24, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R56, R67, R69, m, o, p y s tal como se definieron anteriormente. R55 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; -COR56; -COOR49; -CONR50R51; -SO2R54; o -PO (OR52) 2; o R24 y R55, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R57 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; -COR56; -COOR49; o CONR50R51; R58 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; o heteroarilo-alquilo inferior; o CONR50R51; R59 es H; Cl; Br; F; NO2; CF3; CN; OCF3; OCHF2; -NR24COR56; alquilo inferior; o alquenilo inferior; R60 es H; Cl; Br; F; NO2; CF3; CN; OCF3; OCHF2; -NR24COR56; alquilo inferior; o alquenilo inferior; R61 es H; Cl; Br; F; NO2; CF3; CN; OCF3; OCHF2; -NR24COR56; alquilo inferior; o alquenilo inferior; R62 es H; Cl; Br; F; NO2; CF3; CN; OCF3; OCHF2; -NR24COR56; alquilo inferior; o alquenilo inferior; con la condición de que, como mínimo, dos entre R59, R60, R61 y R62 son H; R68 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; aril-alquilo inferior; - (CH2) oOR64; - (CH2) oSR64; - (CH2) oNR23R24; - (CH2) oOCONR50R67; - (CH2) oNR11CONR50R51; - (CH2) oNR11COR56; - (CH2) oCOOR67; - (CH2) oCONR50R51; - (CH2) oPO (OR52) 2; - (CH2) oSO2R54; o - (CH2) oCOR56; R73 es H, alquilo inferior; o aril-alquilo inferior; R74 es H, alquilo inferior; arilo; heteroarilo; o aril-alquilo inferior; y R75 es H, alquilo inferior; arilo; o –NR70R71; en las que las variables R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R68, y R75 se refieren a cada una de las variables R11, R23, R24, R49, R50, R51, R52, R54, R56, R57, R67 y o tal como se definieron anteriormente; R64 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) p (CHR78) OR77; o - (CH2) p (CHR78) sSR77; R70 es H, alquilo inferior; arilo; o aril-alquilo inferior; y R71 es H, alquilo inferior; arilo; o aril-alquilo inferior; o R70 y R71, en conjunto, son - (CH2) 2-7-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-, en las que las variables R64, R70 y R71 se refieren a cada una de las variables R57, p y s tal como se definieron anteriormente; R77 es alquilo inferior; o alquenilo inferior; y R78 es H, alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) pOR77; o - (CH2) pSR77; en las que la variable R78 se refiere a cada una de las variables R77 y p tal como se definieron anteriormente, en cuyas fórmulas b1 y c1 R11 es H; o alquilo inferior,

- en cuya fórmula b1

R21 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) pOR47 (en la que R47: alquilo inferior; o alquenilo inferior) - (CH2) pNR23R24 (en la que R23: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R24: H; o alquilo inferior; o R23 y R24, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pOCONR50R67 (en la que R50: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R67: alquilo inferior; o R50 y R67, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pNR11CONR50R51 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R50: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H; o alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pN (R11) COR56 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCOOR49 (en la que R49: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCONR50R51 (en la que R50: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H, alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) oPO (OR52) 2 (en la que R52: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oSO2R54 (en la que R54: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; o - (CH2) rC6H4R3 (en la que R3: H; F; Cl; CF3; OCF3; OCHF2; alquilo inferior; o alquenilo inferior; o alcoxi inferior) , en las que en las variables R21 cada una de las variables o, p y r son tal como se definieron anteriormente, y

R22 es H, metilo; y

-en cuya fórmula c1

R25 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) mOR47 (en la que R47: alquilo inferior; o alquenilo inferior) - (CH2) mNR23R24 (en la que R23: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R24: H; o alquilo inferior; o R23 y R24, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) mOCONR50R67 (en la que R50: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R67: alquilo inferior; o R50 y R67, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) mNR11CONR50R51 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R50: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H; o alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) mN (R11) COR56 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCOOR49 (en la que R49: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCONR50R51 (en la que R50: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H, alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; o - (CH2) pC6H4R3 (en la que R3: H; F; Cl; CF3; OCF3; OCHF2; alquilo inferior; o alquenilo inferior; o alcoxi inferior) , R26 es alquilo inferior, alquenilo inferior; aril-alquilo inferior; o - (CH2) pC6H4R3 (en la que R3: H; F; Cl; CF3; OCF3; OCHF2; alquilo inferior; o alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; R27 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) pOR47 (en la que R47: alquilo inferior; o alquenilo inferior) - (CH2) pNR23R24 (en la que R23: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R24: H; o alquilo inferior; o R23 y R24, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pOCONR50R67 (en la que R50: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R67: alquilo inferior; o R50 y R67, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pNR11CONR50R51 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R50: H; alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H; o alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pN (R11) COR56 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCOOR49 (en la que R49: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCONR50R51 (en la que R50: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H, alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) oPO (OR52) 2 (en la que R52: alquilo inferior; o alquenilo inferior) - (CH2) oSO2R54 (en la que R54: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) qC6H4R3 (en la que R3: H; F; Cl; CF3; OCF3; OCHF2; alquilo inferior; o alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ; y R28 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, - (CH2) pOR47 (en la que R47: alquilo inferior; o alquenilo inferior) - (CH2) pNR23R24 (en la que R23: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R24: H; o alquilo inferior; o R23 y R24, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pOCONR50R67 (en la que R50: H; o alquilo inferior; o alquenilo inferior; R67: alquilo inferior; o R50 y R67, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pNR11CONR50R51 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R50: H; alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H; o alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) pN (R11) COR56 (en la que R11: H; o alquilo inferior; R56: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCOOR49 (en la que R49: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) oCONR50R51 (en la que R50: alquilo inferior; o alquenilo inferior; R51: H, alquilo inferior; o R50 y R51, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; en la que R49: H; o alquilo inferior) ; - (CH2) oPO (OR52) 2 (en la que R52: alquilo inferior; o alquenilo inferior) - (CH2) oSO2R54 (en la que R54: alquilo inferior; o alquenilo inferior) ; - (CH2) qC6H4R3 (en la que R3: H; F; Cl; CF3; OCF3; OCHF2; alquilo inferior; o alquenilo inferior; o alcoxi inferior) ,

en las que en las variables R25, R26, R27 y R28 cada una de las variables m, o, p y q son tal como se definieron anteriormente, o (b) un residuo de dipéptido compuesto por dos bloques de aminoácidos diferentes, siendo seleccionado el dipéptido del grupo que comprende DProLAzt y DproLTic, y Z es una cadena de tetrapéptidos compuesta por cuatro residuos de aminoácidos alfa, en la que el residuo P1 es Gly o de tipo C, D, E o F; el residuo P2 es Gly o de tipo C, D o E; el residuo P3 es Gly o de tipo D o E; y el residuo P4 es Gly o de tipo C, D, E o F, siendo también posible D-isómeros en P2 y P3, siendo el residuo de tipo C -NR11CH (R64) CO-; siendo el residuo de tipo D -NR11CH (R65) CO-; siendo el residuo de tipo E -NR11CH (R66) CO-; y siendo el residuo de tipo F -NR11CH (R76) CO-, en los que en los residuos de tipo C, D, E o F cada una de las variables R11 y R64 son tal como se definieron anteriormente;

R65 es - (CH2) oR69, - (CH2) rO (CH2) oR69; - (CH2) rS (CH2) oR69; o - (CH2) rNR11 (CH2) oR69; R66 es - (CH2) pNR70R71, - (CH2) pNR69R72; - (CH2) pC (=NR72) NR70R71, - (CH2) p (=NOR42) NR70R71; - (CH2) pC (=NNR70R71) NR70R71, - (CH2) pNR72C (=NR72) NR70R71; - (CH2) pN=C (NR70R72) NR71R72; - (CH2) pC6H4NR70R71; - (CH2) pC6H4NR69R72; - (CH2) pC6H4C (=NR72) NR70R71; - (CH2) pC6H4C (=NOR42) NR70R71; - (CH2) pC6H4C (=NNR70R71) NR70R71; - (CH2) pC6H4NR72C (=NR72) NR70R71, - (CH2) pC6H4N=C (NR70R72) NR71R72, - (CH2) rO (CH2) mNR70R71; - (CH2) rO (CH2) mNR69R72; - (CH2) rO (CH2) pC (=NR72) NR70R71, - (CH2) rO (CH2) pC (=NOR42) NR70R71; - (CH2) rO (CH2) pC (=NNR70R71) NR70R71; - (CH2) rO (CH2) mNR72C (=NR72) NR70R71; - (CH2) rO (CH2) mN=C (NR70R72) NR71R72; - (CH2) rO (CH2) pC6H4CNR70R71; - (CH2) rO (CH2) pC6H4C (=NR72) NR70R71; - (CH2) rO (CH2) pC6H4C (=NOR42) NR70R71; - (CH2) rO (CH2) pC6H4C (=NNR70R71) NR70R71; - (CH2) rO (CH2) pC6H4NR72C (=NR72) NR70R71; - (CH2) rS (CH2) mNR70R71; - (CH2) rS (CH2) mNR69R72; - (CH2) r-S (CH2) pC (=NR72) NR70R71; - (CH2) rS (CH2) pC (=NOR42) NR70R71, - (CH2) rS (CH2) pC (=NNR70R71) NR70R71; - (CH2) rS (CH2) mNR72C (=NR72) NR70R71; - (CH2) rS (CH2) mN=C (NR70R72) NR71R72; - (CH2) rS (CH2) pC6H4CNR70R71; - (CH2) rS (CH2) pC6H4C (=NR72) NR70R71; - (CH2) rS (CH2) pC6H4C (=NOR42) NR70R71; - (CH2) rS (CH2) pC6H4C (=NNR70R71) NR70R71, - (CH2) rS (CH2) pC6H4NR72C (=NR72) NR70R71, - (CH2) pNR72COR56, o - (CH2) pNR72COR69, y R76 es - (CH2) p (CHR79) OH; - (CH2) p (CHR79) sCONR70R71; - (CH2) p (CHR79) sCOOR49; - (CH2) p (CHR79) sNR72CONR70R71; - (CH2) p (CHR79) sNR11COR56; - (CH2) pC6H4CONR70R71; o - (CH2) pC6H4NR72CONR70R71; en las que en las variables R66 y R76 cada una de las variables R11, R49, R56, R69, R70, R71, m, o, p, r y s son tal como se definieron anteriormente; R42 es alquilo inferior, alquenilo inferior; o aril-alquilo inferior; R72 es H; o alquilo inferior; R69 y R72, en conjunto, son - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR49 (CH2) 2-; y R79 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior; - (CH2) pOR77; - (CH2) pOCONR50R67; - (CH2) pNR11CONR50R67; - (CH2) pNR11COR56; - (CH2) oCOOR49; - (CH2) oCONR50R51; - (CH2) oPO (OR52) 2; o - (CH2) oSO2R54,

en las que en las variables R69, R72, y R69 cada una de las variables R11, R49, R50, R51, R52, R54, R56, R67, R77, o y p son tal como se definieron anteriormente, o

(iii) en las que

es un residuo de dipéptido compuesto por dos bloques de aminoácidos diferentes, siendo el dipéptido DProLTic, y Z es una cadena de tetrapéptido compuesta por cuatro residuos de aminoácidos alfa, en la que el residuo P1 es Ile; el residuo P2 es DArg; el residuo P3 es Aib; y el residuo P4 es Ile, en cada caso en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto, según la reivindicación1, de fórmula I, en el que, en la cadena de tetrapéptido Z,

el residuo P1 es Phe, Ile, Gln, Thr, Trp, Glu o Tyr; el residuo P2 es Trp, Lys, o DVal; el residuo P3 es Lys, Tyr, Arg o Trp; y el residuo P4 es Tyr, His, Gly, Ala, Orn o Lys.

3. Compuesto, según la reivindicación 2, de fórmula I, en el que

es un residuo de dipéptido constituido por dos bloques de aminoácidos diferentes, siendo el dipéptido DPro-LTic, y

en la cadena de tetrapéptido Z

el residuo P1 es Ile; el residuo P2 es Trp; el residuo P3 es Lys; y el residuo P4 es Tyr.

4. Compuesto, según la reivindicación 2, de fórmula I, en el que es un residuo de dipéptido constituido por dos bloques de aminoácidos diferentes, siendo el dipéptido DPro-LAzt, y en la cadena de tetrapéptido Z

el residuo P1 es Tyr; el residuo P2 es Trp; el residuo P3 es Arg; y el residuo P4 es Gly.

5. Compuesto, según la reivindicación 1, de formula I, en forma de enantiómero.

6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, de fórmula I, para utilizar como medicamento.

7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de fórmula I, para utilizar como antagonista o 25 agonista de receptores acoplados a proteína G.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, de fórmula I, como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Composición, según la reivindicación 8, en forma adecuada para administración oral, tópica, transdérmica, por inyección, bucal, transmucosal, pulmonar o por inhalación.

10. Composición, según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en forma de comprimido, gragea, cápsula, líquida,

gel, emplasto, crema, pomada, jarabe, suspensión, pulverizado, nebulizado o supositorio. 35

11. Uso de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, de fórmula I, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno cardiovascular, un trastorno dermatológico, un trastorno del sistema endocrino y hormonal, un trastorno metabólico, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad neurológica, una enfermedad respiratoria, una enfermedad hematológica o un cáncer.

12. Procedimiento para la preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, de fórmula I, que comprende (a) acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un compuesto de fórmula II 45

en la que tiene uno de los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y X es un grupo protector de N;

(b) eliminar el grupo protector de N del producto obtenido en la etapa (a) ;

(c) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido de ese aminoácido, que

en el producto final deseado está en posición 4, cualquier grupo funcional, que puede estar presente en dicho 10 derivado de aminoácido N-protegido, estando del mismo modo protegido adecuadamente;

(d) eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;

(e) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido de ese aminoácido, que en el producto final deseado está en una posición alejada de 4, cualquier grupo funcional, que puede estar presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido, estando del mismo modo protegido adecuadamente;

(f) eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;

(g) repetir las etapas (e) y (f) , hasta que se hayan introducido todos los aminoácidos

(h) si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y sustituir apropiadamente el grupo o grupos reactivos liberados de ese modo;

(i) separar el producto obtenido de este modo del soporte sólido; 20 (j) ciclar el producto escindido del soporte sólido;

(k) eliminar cualesquiera de los grupos protectores presentes en los grupos funcionales de cualesquiera de los residuos de aminoácidos en el producto cíclico obtenido de esta manera y, si se desea, cualquier grupo o grupos protectores, que pueden además estar presentes en la molécula obtenida de ese modo; y

(l) si se desea, convertir un compuesto de fórmula I obtenido de ese modo en forma libre en una sal

farmacéuticamente aceptable, o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenida de este modo en el correspondiente compuesto de fórmula I en forma libre o en una sal farmacéuticamente aceptable diferente.

13. Procedimiento, según la reivindicación 12, para la preparación de un compuesto, según la reivindicación 5, de 30 fórmula I, que comprende utilizar cualquier material de partida en forma de enantiómero.