Procedimiento para la preparación de partículas esféricas a partir de una sustancia farmacéutica.

Procedimiento para la preparación de partículas con una proporción de longitud-anchura inferior a 1,

4, especialmenteinferior a 1,3, preferentemente inferior a 1,2, aún más preferentemente inferior a 1,1 y en particular inferior a 1,05, a partirde una sustancia farmacéutica, que comprende las siguientes etapas:

(a) proporcionar una masa fundida de la sustancia farmacéutica;

(b) generar gotas de la masa fundida mediante rociado en un espacio de procedimiento;

(c) pasar repetidamente partículas sólidas por gotas rociadas en el espacio de procedimiento con ayuda de unchorro de gas de procedimiento dirigido de manera definida, cuya temperatura está determinada dependiendodel punto de solidificación de la masa fundida, de modo que al menos una parte de las gotas entre en contactocon partículas y solidifique en éstas;

(d) extraer partículas del espacio de procedimiento dependiendo del tamaño de partícula.

Procedimiento para la preparación de partículas esféricas a partir de una sustancia farmacéutica Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de partículas a partir de una masa fundida, a las propias partículas así como a su uso. Las partículas se forman por sustancias farmacéuticas (fármacos y/o coadyuvantes) .

Antecedentes de la invención Las formas finamente divididas de sustancias farmacéuticas, tales como polvos finos, tienen con frecuencia desventajas técnicas de tratamiento. Para evitar tales desventajas con frecuencia se proporcionan partículas más grandes (granulados) .

Tales partículas de sustancias farmacéuticas pueden usarse para la preparación de formas de administración, comprimiéndose éstas por ejemplo solas o junto con otros componentes para dar comprimidos. Las partículas que contienen fármacos pueden introducirse además en cápsulas o pueden usarse en forma de un polvo para una suspensión o disolución.

Para la preparación de partículas se conocen una serie de procedimientos. En una parte del procedimiento se usan disolventes. Esto es desventajoso, dado que los disolventes deben eliminarse de nuevo en el transcurso del procedimiento. También las bajas cantidades de disolvente que quedan pueden influir negativamente en la calidad del producto. Los disolventes orgánicos son indeseados además bajo el punto de vista de la seguridad en el trabajo y del medioambiente.

Como alternativa se conocen granulados por solidificación de masa fundida (granulados de masa fundida) . Se preparan éstos mediante fusión y solidificación ultrarrápida, mediante vertido y trituración o mediante solidificación por pulverización en torres de pulverización. Estos procedimientos conocidos tienen sin embargo inconvenientes.

Los procedimientos en los que se tritura una masa fundida solidificada son muy costosos, dado que requieren por separado etapas de fusión, solidificación y trituración para las que se necesitan respectivamente dispositivos de distinto tipo. Además es muy difícil obtener un material en forma de partículas con una distribución de tamaño de partícula. Además, las partículas obtenidas mediante trituración están conformadas de manera no homogénea, lo que dificulta la manipulación posterior.

También la preparación de un granulado de masa fundida mediante solidificación de una masa fundida en una torre de pulverización tiene desventajas. Normalmente se forma una proporción relativamente grande de material con tamaño de partícula indeseado que debe separarse y fundirse de nuevo. Las partículas obtenidas no son por regla general uniformemente esféricas, lo que influye negativamente en sus propiedades de manipulación.

Un procedimiento del tipo mencionado en último lugar se describe en el documento EP 0 362 731. Para la realización del procedimiento se pulveriza una masa fundida de principio activo farmacéutico en una torre de enfriamiento por pulverización para preparar partículas de principio activo farmacéutico. A modo de ejemplo se usa ibuprofeno como principio activo. Las partículas se obtienen mediante enfriamiento de gotas de una masa fundida que se pulveriza en una torre de enfriamiento por pulverización en presencia de gérmenes de cristalización y se lleva a contacto con un gas de refrigeración. Del polvo formado se separan las partículas deseadas con ayuda de un tamiz.

La preparación de partículas de fármaco, especialmente de partículas de ibuprofeno, así como su uso para la preparación de determinadas formas de administración es también objeto de una serie de otras patentes y solicitudes de patentes.

El documento EP 0 362 728 A2 se refiere a un procedimiento para la obtención de ibuprofeno para la preparación de comprimidos directa. A este respecto se solidifica una masa fundida de ibuprofeno en un aparato de enfriamiento por contacto y a continuación se tritura. Dado que la preparación de las partículas se realiza en dos etapas, el procedimiento

es muy costoso. Además, las partículas están conformadas de manera no homogénea mediante el procedimiento de trituración.

El documento US 6 322 816 se refiere a preparados analgésicos con liberación rápida de principios activos. Como principio activo se tiene en consideración en particular ibuprofeno. El principio activo se encuentra en una matriz de adyuvante especial.

El documento US 2003/0203026 se refiere a agentes terapéuticos, en particular un comprimido prensado. En éste está contenido un componente granular que contiene una multiplicidad de granos de masa fundida solidificados de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que tiene un punto de fusión en el intervalo de 30 a 200ºC y un agente de disgregación distribuido uniformemente en éste. El ibuprofeno es un principio activo preferente. La masa fundida puede solidificarse mediante enfriamiento y entonces puede triturarse. Como alternativa puede pulverizarse la masa fundida a través de una boquilla para permitir una solidificación del material que se recoge entonces.

El documento US 2005/0003000 se refiere a un procedimiento para la formación de partículas sólidas de ibuprofeno, añadiéndose aditivos a una disolución de ibuprofeno que se eliminan más tarde de nuevo.

El documento WO 02/07706 se refiere a un procedimiento para el revestimiento de partículas sólidas, por ejemplo partículas de ibuprofeno. El documento no se ocupa de la preparación de estas partículas usadas como material de partida.

El documento WO 94/10993 se refiere a formulaciones farmacéuticas de ibuprofeno. Se describe entre otras cosas la preparación de una forma de administración particular, estando prevista la adición de una disolución acuosa de un aglutinante a ibuprofeno.

El documento US 5 320 855 se refiere a comprimidos masticables que se preparan a partir de granos pequeños de un medicamento. Los granos pequeños se preparan a su vez mediante rotogranulación de una mezcla de un fármaco, tal como ibuprofeno, y coadyuvantes y se dotan de determinados revestimientos.

El documento EP 0 290 168 se refiere a un comprimido de ibuprofeno con liberación retardada. Está prevista en particular una matriz que contiene ibuprofeno que se obtiene mediante granulación de ibuprofeno en mezcla con coadyuvantes en forma de polvo usando una determinada disolución como líquido de granulación.

El documento EP 0 241 126 se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende granos que están compuestos esencialmente de un agregado de cristales de ibuprofeno. Generalmente, el procedimiento comprende la compactación de ibuprofeno cristalino para producir una agregación del ibuprofeno cristalino con la formación de un material de agregado, la trituración del material de agregado y la selección de granos con el tamaño deseado. Por ejemplo puede empaparse con un disolvente para la preparación de ibuprofeno cristalino. Se realiza entonces una extrusión. Los granos obtenidos a este respecto se secan.

El documento EP 0 230 322 se refiere a una composición farmacéutica con liberación retardada del principio activo. A este respecto se usan ésteres de azúcar de ácidos grasos de peso molecular superior. El procedimiento de preparación comprende el mezclado y la granulación de componentes.

El documento EP 0 250 648 se refiere a un preparado farmacéutico para la liberación retardada de ibuprofeno. El preparado se encuentra en forma de comprimidos que contienen el principio activo en microesferas. La preparación se realiza mezclándose el ibuprofeno y un aglutinante para dar una mezcla homogénea y humedeciéndose con agua. Mediante extrusión se conforma la mezcla entonces para obtener microesferas, de las que se preparan finalmente los comprimidos.

El documento WO 96/31197 se refiere a mezclas homogéneas de fármacos de bajo punto de fusión y aditivos para la liberación controlada. Un procedimiento para la preparación de una formulación de este tipo comprende la fusión de un fármaco y de un aditivo a una temperatura inferior a 150ºC, el mezclado del fármaco y del aditivo con la formación de una mezcla homogénea así como finalmente el curado de la mezcla homogénea con la formación de un material compuesto de fármaco-aditivo. Está previsto introducir la masa fundida en cápsulas, donde se cura entonces con enfriamiento.

El estado de la técnica contiene adicionalmente propuestas para generar granulados usando aparatos de lecho de chorro. Así se conoce por el documento DE 103 22 062 A1 preparar granulados de materiales de distinto tipo mediante aplicación de líquidos en una corriente de partículas sólidas de un aparato de lecho de chorro. La solicitud mencionada... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de partículas con una proporción de longitud-anchura inferior a 1, 4, especialmente inferior a 1, 3, preferentemente inferior a 1, 2, aún más preferentemente inferior a 1, 1 y en particular inferior a 1, 05, a partir de una sustancia farmacéutica, que comprende las siguientes etapas:

(a) proporcionar una masa fundida de la sustancia farmacéutica;

(b) generar gotas de la masa fundida mediante rociado en un espacio de procedimiento;

(c) pasar repetidamente partículas sólidas por gotas rociadas en el espacio de procedimiento con ayuda de un chorro de gas de procedimiento dirigido de manera definida, cuya temperatura está determinada dependiendo del punto de solidificación de la masa fundida, de modo que al menos una parte de las gotas entre en contacto con partículas y solidifique en éstas;

(d) extraer partículas del espacio de procedimiento dependiendo del tamaño de partícula.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el tamaño de partícula promedio de las partículas preparadas se encuentra en el intervalo de 0, 1 a 3 mm.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que en el espacio de procedimiento está formado un lecho de chorro de partículas sólidas fluidizadas, en el que se realiza preferentemente el paso de partículas sólidas por gotas rociadas rociándose gotas de la masa fundida en el lecho de chorro.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que las gotas de la masa fundida se rocían en el área de la zona de expulsión en el lecho de chorro.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que las gotas se rocían de manera rectificada con respecto al chorro de gas de procedimiento.

6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que se rocían las gotas en la zona de expulsión en el área que limita con la zona de retorno.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la temperatura del chorro de gas de procedimiento dirigido de manera definida se encuentra de 10ºC a 40ºC por debajo del punto de solidificación de la masa fundida.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la masa fundida representa una fase líquida homogénea o en el que la masa fundida contiene sustancias sólidas dispersadas en la misma.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se introducen en el espacio de procedimiento partículas sólidas desde fuera.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que en caso de la sustancia farmacéutica se trata de un principio activo farmacéutico, preferentemente ibuprofeno.

11. Partículas preparadas según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Colectivo de partículas a partir de una sustancia farmacéutica, en el que las partículas presentan un tamaño de partícula promedio de 0, 1 a 3 mm y en el que al menos el 90% de las partículas presentan una proporción de longitudanchura inferior a 1, 4 y se preparan a partir de una masa fundida de la sustancia farmacéutica.

13. Colectivo de partículas de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la sustancia farmacéutica es ibuprofeno.

14. Colectivo de partículas se acuerdo con la reivindicación 12, preparado según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10.

15. Uso de partículas de acuerdo con la definición en la reivindicación 11 o de un colectivo según una de las reivindicaciones 12 a 14 para la preparación de una forma de administración farmacéutica.