Paracetamol para administración por vía parenteral.

Composición farmacéutica acuosa en forma de una solución para infusión que contiene paracetamol y presentauna conductividad eléctrica de como máximo 200 μ

S cm-1, no conteniendo la composición ningún alcanol C1-C6 yningún polietilenglicol.

Paracetamol para administración por vía parenteral

La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas del principio activo paracetamol (acetaminofeno) que son adecuadas para administrarlas por vía parenteral, en particular como infusión.

El paracetamol es un principio activo usado muy ampliamente con una tolerancia excelente (véase, por ejemplo,

G.G. Graham y col., Drug Safety, 2005, 28 (3) , 227-40) . El paracetamol está disponible comercialmente en numerosas formas farmacéuticas, en particular como forma farmacéutica para uso oral. En determinados casos, por ejemplo en el marco de un tratamiento de cuidados intensivos o cuando no es posible una administración por vía oral por determinados motivos, es deseable una administración por vía parenteral de paracetamol.

La farmacopea por productos para administración por vía parenteral entiende preparaciones estériles destinadas para inyección, infusión o implante. Los productos para administración por vía parenteral deben fabricarse básicamente con cuidados especiales para garantizar la inirritabilidad y evitar impurezas microbianas y de partículas. Como coadyuvantes se consideran sobre todo sustancias para mejorar la solubilidad, sustancias para isotonización, tampones, antioxidantes, formadores de quelatos, conservantes, emulsionantes y coadyuvantes para retardar el efecto.

Los productos para administración por vía parenteral acuosos deben ser isoosmóticos o casi isoosmóticos con el líquido sanguíneo o de los tejidos. En el caso de una desviación hipoosmótica o hiperosmótica más intensa, se pueden producir daños a eritrocitos o irritación de los tejidos. En el caso de administración por vía intravenosa, las soluciones hipoosmóticas más fuertes provocan hemólisis, en el caso de administración de cantidades más grandes de soluciones hiperosmóticas se provoca plasmólisis.

También tiene un papel importante el valor del pH de los productos para administración por vía parenteral acuosos. El suero sanguíneo dispone de cuatro sistemas de tampón: ácido carbónico/hidrogenocarbonato, proteínas de plasma, fosfato primario/secundario y hemoglobina/oxihemoglobina. El valor del pH de la sangre se encuentra entre 7, 30 y 7, 45. Una equiparación del valor de pH de soluciones para infusión al intervalo de pH fisiológico (isohidria) no es posible frecuentemente por motivos de estabilidad. Se realiza entonces únicamente una equiparación lo mejor posible con el intervalo de pH fisiológico (euhidria) . El intervalo de tolerancia para soluciones para infusión se encuentra en general entre un pH de 3, 0 y de 0, 5. Según la desviación del valor de pH real del intervalo de pH fisiológico será necesaria una infusión lo suficientemente lenta para posibilitar una equiparación de los sistemas de tampón de la sangre con el intervalo de pH fisiológico.

Un tamponamiento de soluciones para infusión, por ejemplo con tampones de acetato, fosfato o citrato, tiene la desventaja de que se superpone sobre la estabilización natural del pH de la sangre. Con ello se mantiene la estabilización natural del pH de la sangre, por lo que no debería realizarse en la medida de lo posible un tamponamiento de medicamentos para infusión. . El ajuste del valor del pH con ácidos o bases fuertes (por ejemplo HCl o NaOH) no tiene como consecuencia, por el contrario, ningún efecto tamponador y es, por lo tanto, menos problemático.

Las soluciones para infusión de paracetamol se conocen en el estado de la técnica.

En la República Federal Alemana se comercializa una solución para infusión de paracetamol con la denominación Perfalgan®. La solución para infusión está indicada para un tratamiento temporalmente corto de dolor muy fuerte, en particular después de operaciones, y para el tratamiento temporalmente corto de fiebre, cuando la administración por vía intravenosa es clínicamente justificable debido a un tratamiento para el dolor o la fiebre necesario con urgencia o cuando otros tipos de administración no son posibles. El tipo de administración se realiza como infusión de 15 minutos. Además de paracetamol, la solución para infusión contiene como otros componentes monohidrato del clorhidrato de cisteína, dihidrato del monohidrogenofosfato de sodio, ácido clorhídrico, manitol, hidróxido de sodio y agua para inyección. El contenido en sodio indicado es 0, 04 mg/ml. El tiempo de conservación indicado es de 2 años, no debiendo realizarse el almacenamiento a más de 30 ºC ni en frigorífico.

El documento EP-A 916 347 divulga formas para inyección de paracetamol a base de disolventes orgánicos, en particular etanol y alcohol bencílico. Como estabilizantes se usan formadores de quelatos y antioxidantes.

El documento US-A 2005/0203175 divulga composiciones tamponadas para administración parenteral de paracetamol en combinación con clorhidrato de lidocaína, que contiene entre otras cosas disolventes orgánicos, formadores de quelatos y antioxidantes.

El documento WO 02/072080 se refiere a soluciones acuosas tamponadas de paracetamol y antioxidantes seleccionados del grupo constituido por ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína y otros estabilizantes que contienen grupos SH. Las soluciones se isotonizan con NaCl.

El documento US 6.028.222 divulga soluciones acuosas de paracetamol que contienen un captador de radicales o un antagonista de radicales.

El documento WO 03/033026 se refiere a soluciones acuosas de paracetamol, que contienen propilenglicol o tampón de citrato y que pueden obtenerse mediante un determinado tratamiento térmico.

El documento EP-A 1 889 607 divulga soluciones acuosas tamponadas de paracetamol que contienen glucosa, fructosa o gluconato y sulfoxilato de formaldehído, sulfito de sodio o ditionito de sodio.

El documento EP-A 1 752 139 se refiere a soluciones acuosas de paracetamol y antioxidantes seleccionados del grupo constituido por ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína y otros estabilizantes que contienen grupos SH. Las soluciones están isotonizadas con NaCl y presentan un contenido de oxígeno inferior a 1 mg/l.

Los documentos US 6.992.218 y FR-A 2 809 619 se refieren a la fabricación de soluciones acuosas tamponadas de paracetamol con un contenido de oxígeno inferior a 2 ppm.

El documento US 2006/0084703 divulga formulaciones acuosas de paracetamol que contienen tampón, agente de isotonización y un dímero de paracetamol.

El documento US 2006/0292214 se refiere a composiciones que contienen paracetamol en forma nanoparticulada.

El documento KR 930 011 994 divulga, según el contexto, composiciones, entre otras para la administración por vía parenteral, de paracetamol, en las que el principio activo está disuelto en polietilenglicol y propilenglicol. Las composiciones son adecuadas para la fabricación de comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios y preparaciones para inyección. Sin embargo, con respecto a composiciones acuosas, estas no pueden deducirse del contexto, en particular tampoco soluciones para infusión.

El documento WO 00/07588 se refiere a composiciones de paracetamol sustancialmente exentas de agua que contienen polietilenglicol y alcohol y se diluyen antes de su uso con agua para dar una solución inyectable.

El documento US 2005/203175 divulga una composición de paracetamol que contiene formadores de quelatos, agentes antioxidantes y tampones.

El documento WO 01/08662 se refiere a una composición de paracetamol esencialmente exenta de agua para la administración por vía nasal.

El documento WO 2008/007150 divulga una nanodispersión de paracetamol para la administración por vía oral.

Sin embargo, las composiciones farmacéuticas de paracetamol conocidas del estado de la técnica para la administración por vía parenteral no son satisfactorias en todos los aspectos. El paracetamol se disuelve comparativamente mal y es sensible a la oxidación, por lo que habitualmente se toman las medidas correspondientes para garantizar una estabilidad en almacenamiento suficiente de las composiciones Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas para administración por vía parenteral de paracetamol habitualmente están tamponadas, de modo que el efecto tamponador natural de la sangre se solapa por el tampón y, dado el caso, es posible una infusión comparativamente más larga. En el caso de tampones de fosfato, pueden formarse complejos insolubles, en particular con cationes metálicos divalentes (Ca2+, Mg2+) . Esto puede resultar negativo no solo para pacientes con las carencias correspondientes, sino también complicar la coinfusión con soluciones electrolíticas correspondientes, lo que puede estar indicado en determinadas circunstancias.

Además, muchas... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica acuosa en forma de una solución para infusión que contiene paracetamol y presenta una conductividad eléctrica de como máximo 200 μS cm-1, no conteniendo la composición ningún alcanol C1-C6 y 5 ningún polietilenglicol.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta una capacidad de tamponamiento β de como máximo 5, 0 mmol l-1 pH-1.

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque presenta un valor de pH en el intervalo de 5, 0 a 7, 0.

4. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene un agente de isotonización no iónico. 15

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente de isotonización no iónico es un alcohol de azúcar.

6. Composición según la reivindicación 4 o 5, caracterizada porque la proporción en peso del agente de 20 isotonización no iónico es superior a la proporción en peso del paracetamol.

7. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta una osmolaridad de al menos 0, 25 Osm l-1.

8. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque no contiene prácticamente ninguna sal.

9. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el paracetamol está presente en una concentración de al menos 10, 0 ± 5, 0 g l-1. 30

10. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de paracetamol después de un almacenamiento a 60 °C durante 4 semanas es al menos el 99, 0 % del paracetamol contenido inicialmente en la composición.

11. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está presente en una forma lista para su uso.

12. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta una osmolaridad de como máximo 0, 36 Osm l-1. 40

13. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la solución para infusión para la infusión por vía intravenosa se prepara en un periodo de 2 minutos a 24 horas.

14. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 13 para al tratamiento del dolor. 45

15. Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque el dolor es dolor postoperatorio.