Nuevos sistemas catalíticos para la (co)polimerización de lactonas por apertura de ciclo.

Utilización de una sulfonamida en asociación con una base como sistema catalítico de (co)polimerización delactonas por apertura de ciclo.

Nuevos sistemas catalíticos para la (co) polimerización de lactonas por apertura de ciclo La presente invención se refiere la utilización de un sistema que consta de una base y una sulfonamida, como catalizador para la (co) polimerización de lactonas por apertura de ciclo. La presente invención también se refiere 5 también a nuevas sulfonamidas y a un nuevo proceso de (co) polimerización de lactonas por apertura de ciclo, que comprende la utilización de sulfonamidas en asociación con una base como sistema catalítico.

En la actualidad, se presta cada vez más atención a los polímeros sintéticos para la elaboración de órganos artificiales y la formulación de medicamentos [Chem. Eng. News 2001, 79 ( 6 ) , 30] . Los polímeros en cuestión deben cumplir una serie de criterios y, en particular, deben ser biocompatibles. La biodegradabilidad es una 10 ventaja añadida si el polímero debe eliminarse después de un período adecuado de implantación en un organismo. En este sentido, los copolímeros basados en ácido láctico y glicólico (PLGA) son de gran interés porque son sensibles a la hidrólisis y se degradan in vivo con liberación de subproductos no tóxicos. El ámbito de aplicación de PLGA es muy amplio ( Adv. Mater. 1996, 8, 305 y Chemosphere 2001, 43, 49) . En el campo quirúrgico se utilizan para la síntesis de hilos multihebra, suturas, implantes, prótesis ... En farmacología permiten la encapsulación, la transferencia y la liberación controlada de principios activos .

Para todas estas aplicaciones, el factor clave es la velocidad de degradación de los PLGA, que, por supuesto, depende de su estructura (longitud de la cadena, dispersidad, proporción, estereoquímica y secuencia de monómeros...) . En los últimos años, se han dedicado muchos trabajos al desarrollo de catalizadores y/o iniciadores de (co) polimerización, es decir, de polimerización o copolimerización, del láctido y /o el glicólido, lo que permite preparar los PLGA de estructura controlada.

La utilización de los sistemas metálicos conduce lo más frecuentemente a una contaminación de los copolímeros obtenidos por la presencia de sales metálicas, lo que a veces constituye una limitación importante dependiendo de las aplicaciones previstas. El desarrollo de sistemas no metálicos que permiten la (co) polimerización controlada del láctido y/o del glicólido constituye, por lo tanto, un importante desafío. La presente invención se inscribe en este marco.

Por tanto, la solicitante propone la utilización de un sistema catalítico simple, constituido por un catalizador y un aditivo de (co) polimerización, y que permite controlar, no sólo la longitud de la cadena, sino también la naturaleza de los extremos de la cadena de los (co) polímeros preparados.

Por consiguiente, la presente invención tiene como objetivo la utilización de una sulfonamida en asociación con 30 una base, como sistema catalítico de (co) polimerización de lactonas por apertura del ciclo.

La expresión (co) polimerización significa polimerización o copolimerización. Este término incluye La expresión (co) oligomerización, que significa oligomerización o cooligomerization con grados de polimerización (DP) inferiores a 30. Así, por ejemplo, la (co) polimerización del láctido y del glicólido cubre, no sólo la polimerización del láctido, la polimerización del glicólido, sino también la copolimerización del láctido y el glicólido. La expresión (co) polímero significa polímero o copolímero. Este término incluye La expresión (co) oligómero, que significa oligómero o cooligómero con grados de polimerización (DP) inferiores a 30. Así, por ejemplo, un (co) polímero del láctido y del glicólido cubre, no sólo un polímero del láctido y un polímero del glicólido, sino también un copolímero del láctido y del glicólido.

De acuerdo con la presente invención, La expresión sulfonamida representa una molécula que contiene al menos una función -SO2-NH-, tal como una monosulfonamida o una bisulfonamida. La expresión monosulfonamida representa una molécula que contiene una función -SO2-NH-y La expresión bisulfonamida representa una molécula que contiene dos funciones -SO2-NH-.

La invención tiene, más particularmente, por objeto la utilización de una sulfonamida, tal y como se ha definido anteriormente, para la (co) polimerización de dilactonas.

La invención también tiene por objeto la utilización de una sulfonamida, tal y como se ha definido anteriormente, para la copolimerización del láctido y/o glicólido y, preferentemente, para la polimerización del láctido.

De acuerdo con la presente invención, la base utilizada es preferentemente una amina terciaria y, más particularmente, una amina terciaria seleccionada entre:

- diisopropiletilamina;

- esparteína;

- N, N-dimetilciclohexilamina;

- N, N, N ", N"-tetrametil-1, 2-ciclohexanodiamina y

- 4-dimetilaminopiridina.

Según una variante de la invención, la sulfonamida utilizada es una monosulfonamida y, de preferencia, una monosulfonamida de fórmula general (I) :

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que:

R1 y R2 representan independientemente un radical alquilo, haloalquilo o arilo opcionalmente sustituido.

Para los propósitos de la presente invención, los radicales arilo pueden ser de tipo mono o policíclicos aromáticos. Los radicales arilos monocíclicos pueden seleccionarse a partir de los radicales fenilos, tolilos, xililos, mesitilos, cumenilos y, de preferencia, fenilos. Los radicales arilos policíclicos pueden seleccionarse a partir de los radicales naftilos, antrilos, fenantrilos, fluorenilos. Pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales tales como alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halo, ciano, nitro, arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilcarboniloxi.

La expresión halo significa flúor, cloro, bromo o yodo y de preferencia flúor.

La expresión alquilo representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Esta expresión abarca los radicales alquilo, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados y en particular los radicales alquilo, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, y de preferencia metilo. La expresión también abarca radicales que comprenden más de 6 átomos de carbono, como los radicales heptilos y octilos.

La expresión haloalquilo representa un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o varios grupos halo idénticos o diferentes, como se ha definido anteriormente, como por ejemplo trifluorometilo, 1, 2dicloroetilo, y de preferencia trifluorometilo .

La expresión ariloxi se refiere a los radicales en los que el grupo arilo es tal y como se ha definido anteriormente, como por ejemplo los radicales feniloxi, toliloxi, naftiloxi, antriloxi y fenantriloxi . La expresión ariloxicarbonilo se refiere preferentemente a los radicales en los que el grupo ariloxi es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo feniloxi-carbonilo, toliloxicarbonilo. Arilcarboniloxi se refiere de preferencia a los radicales en los que el radical arilo es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo, fenilcarboniloxi, tolilcarboniloxi o naftilcarboniloxi .

El término alcoxi se refiere a radicales en los que el radical alquilo es un radical de 1 a 8 átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, como por ejemplo los radicales metoxi , etoxi , propiloxi o isopropiloxi, pero también butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi.

El término alcoxicarbonilo se refiere de preferencia a los radicales del tipo alquilo-OC (O) -en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.

El término alquilcarboniloxi designa preferentemente los radicales del tipo alquilo-C (O) -O- en los que el radical alquilo es como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metilcarboniloxi, etilcarboniloxi.

La invención también tiene por objeto, preferentemente, la utilización de una monosulfonamida de fórmula general (I) , 35 en la que R1 y R2 representan independientemente fenilo, alquilo o haloalquilo.

La invención tiene más particularmente por objeto la utilización de una sulfonamida tal como se ha definido anteriormente, seleccionada a partir de:

en forma racémica o enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en la que: 40 R1 y R2 representan un radical alquilo, haloalquilo o arilo opcionalmente sustituido;

R'1 y R'2 representan un radical... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una sulfonamida en asociación con una base como sistema catalítico de (co) polimerización de lactonas por apertura de ciclo.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, para la (co) polimerización de dilactonas.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, para la copolimerización del láctido y/o glicólido.

4. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha base es una amina terciaria.

5. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha base es una amina terciaria seleccionada entre.

10. diisopropiletilamina; -esparteína; -N, N-dimetil-ciclohexilamina;

- N, N, N ", N"-tetrametil-1, 2-ciclohexanodiamina y -4-dimetilaminopiridina.

6. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha sulfonamida es una monosulfonamida.

7. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha sulfonamida es una monosulfonamida de fórmula general (I) :

en forma racémica o enantioméra o cualquier combinación de estas formas, en la que: R1 y R2 representan independientemente un radical alquilo, haloalquilo o arilo opcionalmente sustituido.

8. Utilización, de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada por que R1 y R2 representan independientemente un radical fenilo, alquilo o haloalquilo.

9. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la sulfonamida es un 25 compuesto seleccionado entre:

10. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que dicha sulfonamida es una bisulfonamida.

11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque la sulfonamida es una 30 bisulfonamida de fórmula general (IIa) o (IIb) .

en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en donde: R1 y R2 representan un radical alquilo, haloalquilo o arilo opcionalmente sustituido; R'1 y R'2 representan un radical arileno, alquileno o cicloalquileno, estando todos estos radicales

opcionalmente sustituidos; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.

12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada por que R1 y R2 representan un radical fenilo opcionalmente sustituido, alquilo o haloalquilo; R'1 representa un cicloalquileno, alquileno opcionalmente sustituido con fenilo; R'2 es alquileno o fenileno.

13. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 12, caracterizada por que R1 y R2 representan un radical alquilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituido con metilo o trifluorometilo.

14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada por que la sulfonamida es un compuesto seleccionado entre:

15. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada por que la sulfonamida es un compuesto seleccionado entre:

16. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la base es 4dimetilaminopiridina.

17. Compuestos de estructura:

18. Procedimiento de (co) polimerización por apertura de ciclo, caracterizado por que implica la utilización de

una sulfonamida en asociación con una base como catalizador, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16.