Composiciones farmacéuticas que comprenden fentanilo para su administración intranasal.

Una composición para la administración intranasal de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable delmismo,

que comprende una solución acuosa de

(i) fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) una pectina con un grado de esterificación (valor del DE) de menos del 30 %;

(iii) un agente de ajuste de la osmolalidad iónico no metálico seleccionado de entre alcoholes polihídricos yazúcares,

siempre que la composición esté sustancialmente exenta de iones metálicos divalentes y la composición tenga unaosmolalidad de desde 0,1 hasta 1,0 osmol/kg.

Composiciones farmacéuticas que comprenden fentanilo para su administración intranasal

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración intranasal de fentanilo.

La vía nasal de administración de fármacos puede proporcionar un rápido inicio de la acción y ser cómoda para pacientes y/o cuidadores. En particular, esta vía puede proporcionar una rápida absorción de los fármacos en el torrente circulatorio. En algunos casos puede conseguirse la absorción de prácticamente la dosis completa y la farmacocinética puede ser similar a la administración intravenosa. Dicha administración rápida y eficaz del fármaco puede ser útil en el tratamiento de situaciones críticas tales como dolor, incluyendo dolor intercurrente, dolor de cabeza y migraña (Nasal Systemic Drug Deliver y , Chien y col (eds) , Dekker, Nueva York, 1987) .

El fentanilo (N- (1-fenetil-4-piperidil) propionanilida) es un potente analgésico opioide que puede ser usado en el 15 tratamiento del dolor grave agudo y crónico.

Se ha informado de que el fentanilo se absorbe bien y rápidamente desde la cavidad nasal (Striebel y col, Brit. J. Anaesthesia, 96, supl. 1, 108, 1993) . Además, la eficacia del fentanilo intranasal para proporcionar analgesia en pacientes ha sido demostrada en varios estudios (por ejemplo, Striebel y col, Brit. J. Anaesthesia, 96, supl. 1, 108 y 20 109, 1993; Striebel y col, Anaesthesia, 48, 753 - 757, 1993; Majushree y col, Can. J. Anesth., 49, 190 - 193, 2002; Toussaint y col, Can. J. Anesth., 47, 299 - 302, 2000) . En todos estos estudios, la administración intranasal de fentanilo parece haberse conseguido mediante el goteo o la pulverización en la nariz de una formulación en inyección disponible comercialmente (Sublimaze®, de Janssen) . La formulación para inyección disponible comercialmente de fentanilo contiene 0, 05 mg de fentanilo, en forma de la sal de citrato, en 1 ml de una solución de cloruro sódico, y necesita la administración intranasal de un gran volumen de líquido con objeto de proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz del fármaco.

El fentanilo también está actualmente disponible en un parche transdérmico y en una pastilla transmucosal. El parche transdérmico (por ejemplo Durogesic® de Janssen) proporciona una concentración estacionaria de fentanilo 30 en plasma durante un periodo prolongado y no es adecuado para el alivio rápido del dolor grave, tal como el dolor intercurrente asociado a enfermedades terminales o el dolor agudo asociado a traumatismos o postquirúrgico. La pastilla transmucosal (Actiq®, Cephalon Inc) se usa en el tratamiento del dolor intercurrente y está disponible en varias presentaciones de dosis que varían desde 0, 2 hasta 1, 6 mg. La absorción del fentanilo desde la formulación transmucosal es relativamente lenta. Se ha informado de unos tiempos para conseguir el pico de concentración plasmática (Tmáx) de desde 24 hasta 480 minutos (págs. 405 - 409, Physician’s Desk Reference, 54ª edición, Medical Economics company, Montvale, NJ, 2000) .

El documento US 6.432.440 describe composiciones farmacéuticas líquidas para su administración en la superficie de una mucosa, que comprenden un agente terapéutico y una pectina con un bajo grado de esterificación.

El documento WO 03/080022 describe la combinación de un analgésico y de un agente de administración en una composición farmacéutica tal que, tras su introducción en la cavidad nasal de un paciente que se va a tratar, el analgésico puede administrarse en el torrente sanguíneo para producir, en 30 minutos, una concentración plasmática terapéutica, Cter de 0, 2 ng/ml o mayor, que se mantiene durante una duración Tmant de al menos 2 horas.

El documento US 6.387.917 describe la sal de metansulfonato de morfina y composiciones de la misma para usos médicos, particularmente en el tratamiento del dolor.

El documento WO 02/00195 describe composiciones para el alivio del dolor de larga duración procedente de 50 lesiones en la mucosa que se aplican tópicamente directamente sobre el área afectada.

El documento WO 02/09707 informa de que el tratamiento del dolor agudo con una dosis suficiente mediante la administración intranasal de fentanilo da como resultado un tiempo de inicio de la acción comparable a la administración intravenosa, y un inicio de la acción significativamente más rápido que la dosificación nasal de 55 fentanilo.

El documento WO 03/080021 describe formulaciones acuosas adecuadas para la administración intranasal de buprenorfina, para una sal o un éster fisiológicamente aceptable de la misma.

Por lo tanto, permanece una necesidad de medios alternativos para la administración de fentanilo, por ejemplo, a través de la vía intranasal.

La lista o el análisis de un documento publicado previamente en esta memoria descriptiva no debería interpretarse necesariamente como el reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o del conocimiento 65 general común.

La presente invención proporciona una composición adecuada para la administración intranasal de fentanilo que supera uno o más de los problemas descritos anteriormente.

Sorprendentemente, hemos averiguado que es posible administrar fentanilo en un volumen de dosis práctico y

proporcionar una rápida absorción junto con un menor ritmo de concentración plasmática que el proporcionado mediante el uso de una solución acuosa simple, y un perfil prolongado de concentración plasmática - tiempo. Hemos averiguado que estas ventajas pueden conseguirse mientras se mantiene una biodisponibilidad comparable a la obtenida mediante la administración intranasal de una solución acuosa simple que comprende fentanilo.

Por una biodisponibilidad comparable queremos decir que el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC) es de al menos el 50 %, más preferiblemente de al menos el 60 % y muy preferiblemente de al menos el 70 % de la de una solución acuosa simple de fentanilo administrada intranasalmente a la misma dosis.

Por una solución acuosa simple queremos decir fentanilo y un ingrediente que haga la solución isotónica, tal como manitol, glucosa o cloruro sódico, disuelto en agua. Una solución acuosa simple puede contener opcionalmente un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Un ejemplo de dicha solución acuosa simple comprende 1, 57 mg/ml de citrato de fentanilo, 48 mg/ml de manitol y 0, 15 mg/ml de cloruro de benzalconio en agua.

La presente invención proporciona una composición para la administración intranasal de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal, que comprende una solución acuosa de

(i) fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y

(ii) una pectina con un grado de esterificación (valor del DE) de menos del 30 %; y

(iii) un agente de ajuste de la osmolalidad iónico no metálico seleccionado de entre alcoholes polihídricos y 25 azúcares,

siempre que la composición esté sustancialmente exenta de iones metálicos divalentes, y la composición tenga una osmolalidad de desde 0, 1 hasta 1, 0 osmol/kg.

En comparación con una solución acuosa simple de fentanilo administrada intranasalmente a la misma dosis, las composiciones de la presente invención proporcionan un pico de concentración plasmática disminuido de fentanilo (Cmáx) y opcionalmente un perfil prolongado de concentración plasmática - tiempo. El pico de concentración plasmática (Cmáx) conseguido mediante el uso de una composición de la presente invención es desde el 10 hasta el 80 %, preferiblemente desde el 20 hasta el 75 % y más preferiblemente desde el 30 hasta el 70 % del conseguido mediante el uso de una solución acuosa simple administrada intranasalmente con una dosis idéntica de fentanilo. Esto significa que, por ejemplo, si una solución acuosa simple de fentanilo produce una Cmáx de 1000 mg/ml, la Cmáx producida por una composición de esta invención tras la administración de una dosis idéntica de fentanilo, está en el intervalo de 100 - 800 mg/ml, preferiblemente de 200 - 750 mg/ml y más preferiblemente de 300 - 700 mg/ml.

El tiempo para conseguir el pico de la concentración plasmática (Tmáx) mediante la administración nasal de una composición de la presente invención es preferiblemente desde 5 hasta 60 minutos, más preferiblemente desde 5 hasta 45 minutos y lo más preferiblemente desde 5 hasta 30 minutos.

El fentanilo se usa preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente se usa 45 citrato de fentanilo.

La concentración de fentanilo o de una sal del mismo en las composiciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición para la administración intranasal de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, que comprende una solución acuosa de 5

(i) fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) una pectina con un grado de esterificación (valor del DE) de menos del 30 %;

(iii) un agente de ajuste de la osmolalidad iónico no metálico seleccionado de entre alcoholes polihídricos y azúcares,

siempre que la composición esté sustancialmente exenta de iones metálicos divalentes y la composición tenga una osmolalidad de desde 0, 1 hasta 1, 0 osmol/kg.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente de ajuste de la osmolalidad se elige de entre 15 manitol, sorbitol, glucosa, sacarosa y trehalosa.

3. Una composición según la reivindicación 1 o 2, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de fentanilo.

4. Una composición según la reivindicación 3, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de fentanilo es citrato de fentanilo.

5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la pectina tiene un valor del DE de desde el 5 hasta el 30 %.

6. Una composición según la reivindicación 5, en la que la pectina tiene un valor del DE de desde el 7 hasta el 30 %.

7. Una composición según la reivindicación 6, en la que la pectina tiene un valor del DE de desde el 10 hasta el 25 %.

8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de la pectina es desde 1 hasta 40 mg/ml.

9. Una composición según la reivindicación 8, en la que la concentración de la pectina es desde 2 hasta 30 mg/ml.

10. Una composición según la reivindicación 9, en la que la concentración de pectina es desde 5 hasta 25 mg/ml.

11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está exenta en al menos el 99 % de iones metálicos divalentes.

12. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores con una osmolalidad de desde 0, 2 hasta 0, 4 osmol/kg o desde 0, 25 hasta 0, 35 osmol/kg.

13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores con un pH de desde 3, 4 hasta 5, 0.

14. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es desde 0, 1 hasta 20 mg/ml (expresada como base de fentanilo) .

15. Una composición según la reivindicación 1, que comprende una solución acuosa de

(i) desde 0, 2 hasta 16 mg/ml de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (expresado como base libre de fentanilo) y

(ii) desde 5 hasta 25 mg/ml de una pectina que tiene un valor del DE de desde el 7 hasta el 30 %; y tiene un pH

de desde 3, 4 hasta 5, 0 y una osmolalidad de desde 0, 25 hasta 0, 35 osmol/kg. 55

16. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está adaptada para ser administrada en la nariz en forma de gotas o como un aerosol.

17. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento o en la prevención del dolor agudo o crónico.

18. El uso de una pectina con un grado de esterificación (valor del DE) de menos del 30 % y de un agente de ajuste de la osmolalidad iónico no metálico seleccionado de entre alcoholes polihídricos y azúcares, en la preparación de un medicamento para la administración intranasal de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

a un paciente que lo necesite, medicamento que está sustancialmente exento de iones metálicos divalentes y tiene una osmolalidad de desde 0, 1 hasta 1, 0 osmol/kg.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que la pectina tiene un valor del DE de desde el 5 hasta el 30 %.

20. Uso según la reivindicación 19 en el que la pectina tiene un valor del DE de desde el 7 hasta el 30 %.

21. Uso según la reivindicación 18, 19 o 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor agudo o crónico.

22. Un dispositivo de pulverización cargado con una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 10

23. Un proceso para la preparación de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, proceso que comprende la mezcla de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la pectina y el agente de ajuste de la osmolalidad iónico no metálico en agua.

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