Nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de MDM2 y usos de los mismos.

Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es CH, O, N o S, en la que R8 está ausente si X es O o S;

Y es O, S o NR';

R1, R2, R4, R5, R6 y R7 son independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo,cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, CO2R', OCOR', CONR'R'', NR''COR', NR'SO2R'', SO2NR'R'',(C≥NR')NR''R''' o NR'R''; o

R7 forma un grupo arilo, cicloalquilo o heterocíclico con uno de R5 o R6;

R8 es H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, CO2R',OCOR', CONR'R'', SO2NR'R'', o

(C≥NR')NR''R''';

R9 representa un grupo 6-cloro y 5-flúor; y

cada R', R'' y R''' es independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,alquinilo, arilo, o heterocíclico; o

R' y R'', o R'' y R''', forman un anillo;

en la que R3 es CONRR' y R es un grupo cicloalquil-alquilo o monociclo-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,o un grupo dihidroxialquilo que no contiene un grupo hidroxilo en la posición 3 del grupo alquilo

Nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de MDM2 y usos de los mismos La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº de serie 60/841.150 presentada el 30/08/2006.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones y pertenece al campo de la química medicinal. En particular, la invención se refiere a moléculas pequeñas que sirven de antagonistas de la interacción entre p53 y MDM2 y su uso como terapéuticos para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades.

Técnica relacionada El fenotipo de células cancerosas agresivas es el resultado de una variedad de alteraciones genéticas y epigenéticas que conduce a desregulación de las rutas de señalización intracelular (Ponder, Nature 411:336 (2001) ) . Sin embargo, la característica compartida para todas las células cancerosas es su fracaso en ejecutar un programa apoptósico, y la falta de apoptosis apropiada debido a defectos en la maquinaria apoptósica normal es un distintivo de cáncer (Lowe y col., Carcinogenesis 21:485 (2000) ) . La incapacidad de células cancerosas para ejecutar un programa apoptósico debido a defectos en la maquinaria apoptósica normal está así frecuentemente asociada a un aumento en la resistencia a quimioterapia, radiación o apoptosis inducida por inmunoterapia. La resistencia primaria o adquirida del cáncer humano de diferentes orígenes a los actuales protocolos de tratamiento debido a defectos de la apoptosis es un problema importarte en la actual terapia contra el cáncer (Lowe y col., Carcinogenesis 21:485 (2000) ; Nicholson, Nature 407:810 (2000) ) . Por consiguiente, esfuerzos actuales y futuros hacia el diseño y desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer específicas para diana molecular para mejorar la supervivencia y calidad de vida de pacientes con cáncer deben incluir estrategias que elijan específicamente como diana resistencia de células cancerosas a apoptosis. A este respecto, reguladores negativos cruciales para la elección de diana que desempeñan una función central en inhibir directamente la apoptosis en células cancerosas representan una estrategia terapéutica altamente prometedora para el diseño de nuevos fármacos contra el cáncer.

El supresor tumoral p53 desempeña una función central en controlar la progresión y apoptosis del ciclo celular (Vogelstein y col., Nature 408:307 (2000) ) . Es una diana terapéutica atractiva para el diseño de fármacos contra el cáncer debido a que su actividad supresora de tumores puede estimularse para erradicar células tumorales (Vogelstein y col., Nature 408:307 (2000) ; Chene, Nat. Rev. Cancer 3:102 (2003) ) . Un nuevo enfoque para estimular la actividad de p53 es mediante la inhibición de su interacción con la proteína MDM2 usando inhibidores de moléculas pequeñas de no péptido (Chene, Nat. Rev. Cancer 3:102 (2003) ; Vassilev y col., Science 303:844 (2004) ) . MDM2 y p53 son parte de un bucle de retroalimentación autorregulador (Wu y col., Genes Dev. 7:1126 (1993) ) . MDM2 es activada transcripcionalmente por p53 y MDM2, a su vez, inhibe la actividad de p53 por al menos tres mecanismos (Wu y col., Genes Dev. 7:1126 (1993) . Primero, la proteína MDM2 se une directamente al dominio de transactivación de p53 y así inhibe la transactivación mediada por p53. Segundo, la proteína MDM2 contiene una señal de secuencia de exportación nuclear y, tras la unión a p53, induce la exportación nuclear de p53, previniendo que p53 se una a los ADN elegidos como diana. Tercero, la proteína MDM2 es una ligasa de ubiquitina E3 y tras la unión a p53 puede promover la degradación de p53. Por tanto, funcionando de potente inhibidor celular endógeno de la actividad de p53, MDM2 inhibe eficazmente la apoptosis mediada por p53, detención del ciclo celular y reparación de ADN. Por tanto, los inhibidores de moléculas pequeñas que se unen a MDM2 y bloquean la interacción entre MDM2 y p53 pueden promover la actividad de p53 en células con una p53 funcional y estimular los efectos celulares mediados por p53 tales como detención del ciclo celular, apoptosis o reparación de ADN (Chene, Nat. Rev. Cancer 3:102 (2003) ; Vassilev y col., Science 303:844 (2004) )

Aunque en el pasado se han diseñado satisfactoriamente inhibidores basados en péptidos de alta afinidad (Garcia-Echeverria y col., Med. Chem 43:3205 (2000) ) , estos inhibidores no son moléculas similares a fármacos debido a su escasa permeabilidad celular y biodisponibilidad in vivo. A pesar de los grandes esfuerzos por la industria farmacéutica, las estrategias de selección de alta selectividad han tenido un éxito muy limitado en identificar potentes inhibidores de moléculas pequeñas de no péptido. Por consiguiente, existe la necesidad de inhibidores de moléculas pequeñas similares a fármaco de no péptido de la interacción p53-MDM2.

Actualmente se está persiguiendo el diseño de inhibidores de moléculas pequeñas de no péptido que eligen como diana la interacción p53-MDM2 como estrategia atractiva para el diseño de fármacos contra el cáncer (Chene, Nat. Rev. Cancer

3:102 (2003) ; Vassilev y col. Science 303:844 (2004) ; Diug y col., J. Med. Chem. 49: 3432-34-35 (2006) ; Diug y col., J. Am. Chem. Soc. 127: 10130-10131 (2005) ; Diug y col., Tetrahedron Letters 46: 5959-5951 (2005) ) . La base estructural de esta interacción se ha establecido por cristalografía de rayos X (Kussie y col., Science 274:948 (1996) ) . La estructura cristalina muestra que la interacción entre p53 y MDM2 está principalmente mediada por tres residuos hidrófobos (Phe19,

Trp23 y Leu26) de p53 y una hendidura hidrófoba profunda pequeña en MDM2. Esta hendidura hidrófoba es un sitio ideal para diseñar inhibidores de moléculas pequeñas que pueden alterar la interacción p53-MDM2 (Chene, Nat. Rev. Cancer

3:102 (2003) ) .

Sumario de la invención Generalmente se acepta que la incapacidad de células cancerosas o sus células portadoras para experimentar apoptosis en respuesta a lesiones o exposición genética a inductores de apoptosis (tales como agentes contra el cáncer y radiación) es un factor importante en la aparición y progresión del cáncer. Se cree que la inducción de apoptosis en células cancerosas o sus células portadoras (por ejemplo, células neovasculares en la vasculatura tumoral) es un mecanismo de acción universal para prácticamente todos los fármacos terapéuticos eficaces contra el cáncer o radioterapias en el mercado o en práctica hoy en día. Un motivo para la incapacidad de una célula a experimentar apoptosis es una disminución en la actividad del supresor tumoral de p53, que en muchos casos es debido a las acciones inhibidoras de MDM2 sobre p53 en células tumorales que contienen p53 funcional. La inhibición de la actividad de p53 produce alteraciones en las rutas de apoptosis, además de regulación del ciclo celular.

La presente invención se define en las reivindicaciones y contempla que la exposición de animales que padecen cáncer a cantidades terapéuticamente eficaces de fármaco (s) (por ejemplo, moléculas pequeñas) que aumentan la función (funciones) de p53 y proteínas relacionadas con p53 (por ejemplo, p63, p73) inhibiendo la interacción entre p53 o proteínas relacionadas con p53 y MDM2 o proteínas relacionadas con MDM2 (por ejemplo, MDMX) inhibirá por completo el crecimiento de células cancerosas o células portadoras y/o convertirá tales células en una población más susceptible a la actividad inductora de muerte celular de fármacos terapéuticos contra el cáncer o radioterapias. En particular, los inhibidores de la invención pueden prolongar la semivida de p53 interfiriendo con la interacción p53-MDM2 que normalmente promovería la degradación de p53. La presente invención contempla que inhibidores de la interacción entre p53 o proteínas relacionadas con p53 y MDM2 y proteínas relacionadas con MDM2 satisfacen una necesidad sin cumplir para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, tanto cuando se administran como monoterapia para inducir la inhibición del crecimiento celular, apoptosis y/o detención del ciclo celular en células cancerosas, como cuando se administran en una relación temporal con agente (s) adicional (es) tal (es) como otros fármacos terapéuticos contra el cáncer inductores de muerte celular o que alteran el ciclo celular o radioterapias (terapias de combinación) , de manera que hagan que una mayor proporción de las células cancerosas o células portadoras sean susceptibles a ejecutar el programa de apoptosis en comparación con la proporción correspondiente de células en un animal tratado solo con el fármaco terapéutico contra el cáncer o radioterapia sola.

En ciertos ejemplos referentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es CH, O, N o S, en la que R8está ausente si X es O o S; Y es O, S o NR'; R1, R2, R4, R5, R6 y R7 son independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo,

cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, CO2R', OCOR', CONR'R'', NR''COR', NR'SO2R'', SO2NR'R'', (C=NR') NR''R''' o NR'R''; o R7 forma un grupo arilo, cicloalquilo o heterocíclico con uno de R5 o R6; R8 es H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, CO2R', OCOR', CONR'R'', SO2NR'R'', o (C=NR') NR''R'''; R9 representa un grupo 6-cloro y 5-flúor; y

cada R', R'' y R''' es independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, o heterocíclico; o R' y R'', o R'' y R''', forman un anillo; en la que R3 es CONRR' y R es un grupo cicloalquil-alquilo o monociclo-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,

o un grupo dihidroxialquilo que no contiene un grupo hidroxilo en la posición 3 del grupo alquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II o la fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula VII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene la fórmula VIII o la fórmula IX:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es cicloalquilo, alquilo lineal o ramificado, CONR'R'' o CO2R'.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R5 y R6 es alquilo C3-18, arilo o heteroarilo.

8. Un compuesto que tiene la fórmula XXVII o la fórmula XXVIII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:

R1, R5 y R7 son independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, CO2R', OCOR', CONR'R'', NR''COR', NR'SO2R'', SO2NR'R'', (C=NR') NR''R''' o NR'R''; o R7 forma un grupo arilo, cicloalquilo o heterocíclico con R5; R9 representa un grupo 6-cloro y 5-flúor; cada R', R'' y R''' es independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,

alquinilo, arilo, o heterocíclico; o R' y R'', o R'' y R''', forman un anillo;

R10 es hidrógeno, y

R11 es un grupo cicloalquil-alquilo o monociclo-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo dihidroxialquilo que no contiene un grupo hidroxilo en la posición 3 del grupo alquilo; oR10 y R11 forman juntos un grupo monociclo-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto que tiene las fórmulas LXVI o LXVII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: R1, R4 y R5 son independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, CO2R', OCOR', CONR'R'', NR''COR', NR'SO2R'', SO2NR'R'', (C=NR') NR''R''' o NR'R''; o R4 forma un grupo arilo, cicloalquilo o heterocíclico con R5;

R9 representa un grupo 6-cloro y 5-flúor;

cada R', R'' y R''' es independientemente H u opcionalmente sustituidos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,

alquinilo, arilo, o heterocíclico; o R' y R'', o R'' y R''', forman un anillo; 15 R10 es hidrógeno, y R11 es un grupo cicloalquil-alquilo o monociclo-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o, un grupo dihidroxialquilo que no contiene un grupo hidroxilo en la posición 3 del grupo alquilo;

o R10 y R11 forman juntos un grupo monociclo-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

5y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto que es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable diferente del mismo.

14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable diferente del mismo.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento de cáncer.

17. El compuesto para su uso según la reivindicación 16, en el que dicho cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer de próstata y cáncer de colon.

18. El compuesto para su uso según la reivindicación 16, en el que dicho compuesto es para ser administrado con al menos un agente terapéutico adicional.

19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento de mucositis, estomatitis, xerostomía, un trastorno gastrointestinal o alopecia.