Nuevos compuestos octapeptídicos derivados de la somatostatina y su uso terapéutico.

Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I)

H-2-Nal1-ciclo(Cys2-Tyr3-AA4- Lys5-Val6-Cys7)-Th8-NH2 (I)

en la que AA4 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos Tyr3 y Lys5 conforme a la fórmula **Fórmula**

en la que n4 representa un número entero de 0 a 3 y R4 representa un átomo de hidrógeno,

un radical de alquilo,cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales de arilo y heteroarilo sustituidos eventualmente con uno o variosradicales iguales o diferentes, elegidos entre arilazo, halo, nitro, hidroxi, arilo, OR41;

R41 representa un radical **Fórmula**

en el que R42 representa un radical de alquilo o un átomo de hidrógeno, n es un número entero de 2 a 4, y m es unnúmero entero de 1 a 4;

entendiéndose que todos los aminoácidos pueden tener la configuración D o L,

con exclusión de los compuestos H-D-2-Nal1-ciclo(Cys2-Tyr3-β-(3-piridil)-D-Ala4- Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2, H-D-2-Nal1-ciclo(Cys2-Tyr3- D-Phe4- Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2, H-D-2-Nal1-ciclo(Cys2-Tyr3-D-Trp4- Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2y de sus sales,

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

Nuevos compuestos octapeptídicos derivados de la somatostatina y su uso terapéutico.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos octapeptídicos. Estos productos que tienen una buena afinidad por ciertos subtipos de receptores de la somatostatina, son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos o las enfermedades en las que está (n) implicado (s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina. Estos compuestos presentan por otro lado propiedades fisicoquímicas que permiten considerarlos para soluciones diversas de formulación de medicamentos, por ejemplo como soporte farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.

La somatostatina (SST) es un tetradecapéptido cíclico que se aisló por primera vez del hipotálamo como sustancia inhibidora de la hormona del crecimiento (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79) . Interviene también como neurotransmisor en el cerebro (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442) . La heterogeneidad de las funciones biológicas de la somatostatina, y las relaciones estructuraactividad de sus análogos peptídicos, han conducido al descubrimiento de 5 subtipos de receptores unidos a la membrana (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993) . La clonación molecular ha permitido mostrar que la bioactividad de la somatostatina depende directamente de estos cinco subtipos de receptores.

Los papeles funcionales de estos receptores se están estudiando en la actualidad de forma activa. La activación preferente de los subtipos 2 y 5 se ha asociado a la supresión, en los adenomas secretores de estas hormonas, de la hormona de crecimiento GH (acromegalia) , de la hormona TSH y de la prolactina; pero el papel preciso de cada subtipo queda por determinar.

Entre los trastornos patológicos asociados a la somatostatina (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105) , se pueden citar por ejemplo: acromegalia, adenomas hipofisarios, enfermedad de Cushing, gonadotropinomas y prolactinomas, efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, diabetes, retinopatía diabética, nefropatía diabética, hipertiroidismo, gigantismo, tumores endocrinos gastroenteropancreáticos incluyendo el síndrome carcinoide, VIPoma, insulinoma, nesidioblastosis, l'hiperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma y síndrome de Zollinger-Ellison, GRFoma así como hemorragia aguda de varices esofágicas, reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal, pancreatitis, fístulas enterocutáneas y pancreáticas, y también diarreas, diarreas refractarias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, diarrea crónica secretora, diarrea asociada con el síndrome del intestino irritable, problemas relacionados con el péptido liberador de gastrina, patologías secundarias a los injertos intestinales, hipertensión portal así como hemorragias de varices en enfermos con cirrosis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia de úlcera gastroduodenal, enfermedad de Crohn, esclerosis sistemáticas, síndrome de evacuación gástrica rápida, síndrome del intestino corto, hipotensión, esclerodermia y carcinoma tiroideo medular, enfermedades relacionadas con la hiperproliferación celular como los cánceres y más particularmente el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides así como cáncer pancreático y cáncer colorrectal, fibrosis y más particularmente fibrosis de riñón, fibrosis de hígado, fibrosis de pulmón, fibrosis de la piel, también fibrosis del sistema nervioso central así como la de la nariz y la fibrosis inducida por quimioterapia, y otras áreas terapéuticas como, por ejemplo, las cefaleas comprendidas las cefaleas asociadas a tumores hipofisarios, dolores, ataques de pánico, quimioterapia, cicatrización de heridas, insuficiencia renal resultante de retraso en el crecimiento, obesidad y retraso de crecimiento relacionado con la obesidad, retraso de crecimiento uterino, displasia del esqueleto, síndrome de Noonan, síndrome de la apnea del sueño, enfermedad de Graves, enfermedad del ovario poliquístico, pseudoquistes pancreáticos y ascitis, leucemia, meningioma, caquexia cancerosa, inhibición de H. pylori, psoriasis así como la enfermedad de Alzheimer. Igualmente se puede citar la osteoporosis.

Hoy en día, se dirige una atención creciente a los péptidos que tienen afinidad por los receptores de la somatostatina. Así, se ha estudiado mucho la lanreótida para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la hormona del crecimiento (Cendros JM, Peraire C, Trocôniz IF, Obach R. Pharmacokinetics and population pharmacodynamic analysis of lanreotide Autogel. Metabolism. 2005 Oct, 54 (10) , 1276-81) .

Se han descrito derivados de lanreótida que contienen sustituciones al nivel del aminoácido AA4 en Biophysical Journal 94 (5) , páginas 1782-1785 (2008) y el en Journal of Peptide Sciences 14 (1) , páginas 66-75 (2008) .

La necesidad de encontrar alternativas a las soluciones existentes constituye así pues un objetivo principal. La presente invención se inscribe en este ámbito.

La solicitante propone así pues nuevos compuestos octapeptídicos que poseen una buena afinidad por los receptores de la somatostatina y/o propiedades fisicoquímicas que permiten considerar soluciones diversas de formulación de medicamentos.

Los compuestos conforme a la invención presentan numerosas ventajas, en particular, una al menos de las características siguientes:

• su afinidad por los receptores de la somatostatina,

• su reología que permite gamas de viscosidades asociadas relacionadas con el confort de inyección,

• su aptitud para ser utilizados como soporte de formulación,

• su capacidad de autoensamblaje en forma de nanotubos de diámetros variables y monodispersos,

• su capacidad de autoensamblaje en forma de fibras,

• sus grados diversos de solubilidad en agua. La presente invención tiene así pues por objeto un compuesto octapeptídico de fórmula general (I)

H-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 (I) en la que AA4 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos Tyr3 y Lys5 conforme a la fórmula en la que n4 representa un número entero de 0 a 3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales de arilo y heteroarilo sustituidos eventualmente con uno o varios radicales iguales o diferentes, elegidos entre arilazo, halo, nitro, hidroxi, arilo, OR41;

R41 representa un radical

en el que R42 representa un radical de alquilo o un átomo de hidrógeno, n es un número entero de 2 a 4, y m es un número entero de 1 a 4;

entendiéndose que todos los aminoácidos pueden tener la configuración D o L,

con exclusión de los compuestos H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-º- (3-piridil) -D-Ala4- Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2, H-D-2

Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3- D-Phe4- Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2, H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4- Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 y de sus sales,

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

Conforme a la presente invención, se entiende por radical de aminoácido, el radical que forma un aminoácido unido por sus funciones de amina y ácido en enlaces peptídicos. Así, un radical de aminoácido con R como cadena lateral,

tendrá por radical el radical de fórmula -NH-CH (R) -C (O) -.

Conforme a la presente invención, los aminoácidos representados por su código de tres letras en una fórmula general, o como tales, o incluso como radicales, pueden tener la configuración D o L, si no se especifica nada.

Por otro lado, según la presente invención y conforme a la convención, la denominación de los péptidos ejemplificados por su secuencia de aminoácidos representados por su código de tres letras, menciona los aminoácidos de configuración L sin especificar nada, mientras que los aminoácidos D se indican explícitamente con la letra D precediendo el código de tres letras del aminoácido considerado.

En el sentido de la presente invención, se entiende por alquilo, cuando no se precisa más, un radical de alquilo lineal

o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, o hexilo, y preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Por cicloalquilo, se entiende un radical cíclico que comprende de 3 a 7 átomos de carbono unidos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I)

H-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-AA4- Lys5-Val6-Cys7) -Th8-NH2 (I) en la que AA4 representa un radical de aminoácido unido a los aminoácidos Tyr3 y Lys5 conforme a la fórmula en la que n4 representa un número entero de 0 a 3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales de arilo y heteroarilo sustituidos eventualmente con uno o varios radicales iguales o diferentes, elegidos entre arilazo, halo, nitro, hidroxi, arilo, OR41;

R41 representa un radical

en el que R42 representa un radical de alquilo o un átomo de hidrógeno, n es un número entero de 2 a 4, y m es un número entero de 1 a 4;

entendiéndose que todos los aminoácidos pueden tener la configuración D o L,

con exclusión de los compuestos H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-º- (3-piridil) -D-Ala4- Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2, H-D-2

Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3- D-Phe4- Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2, H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Trp4- Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 y de sus sales,

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

2. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque n4

representa un número entero de 0 a 2, y R4 representa un radical de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales de arilo y heteroarilo sustituidos eventualmente con uno o varios radicales iguales o diferentes, elegidos entre arilazo, halo, nitro, hidroxi, arilo y OR41;

R41 representa un radical

en el que R42 representa un radical de alquilo, n y m representan 2.

3. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 o 2, en la que n4 representa 0 o 1 y R4 representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquílico.

4. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 3, en la que n4 representa 0 y R4 30 representa un radical alquílico.

5. Un compuesto conforme a una de las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque el radical alquílico representa el radical metilo.

6. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 1, en la que AA4 representa un radical de aminoácido elegido entre Trp, Ala, º- (3-benzotienil) -Ala, º- (2-tienil) -Ala, º- (9-antril) -Ala, º- (2-fluorenil) -Ala,

His, Val, 1-Nal, 2-Nal, fenil-Gly, Homo-Phe, p-Br-Phe, p-F-Phe, m-F-Phe, o-F-Phe, m-Br-Phe, o-Br-Phe, p-NO2-Phe, 3, 5-difluoro-Phe, 4-fenil-Phe, Tyr, p- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) -Phe; º- (ciclohexil) -Ala, p-fenilazo-Phe.

7. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el radical de aminoácido AA4 tiene la configuración D.

8. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 7, caracterizado porque los aminoácidos 2-Nal1 y AA4 tienen la configuración D, teniendo los otros aminoácidos la configuración L.

9. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el radical de aminoácido AA4 tiene la configuración L.

10. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a la reivindicación 9, caracterizado porque los aminoácidos 2-Nal1 y AA4 tienen la configuración L, teniendo los otros aminoácidos la configuración D.

11. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque AA4 representa el radical del aminoácido Ala.

12. Un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) , caracterizado porque se trata del compuesto siguiente:

H-D-2-Nal1-ciclo (Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2.

13. Una composición terapéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 12, como principio activo en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición terapéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) conforme a una de las

reivindicaciones 1 a 12, como excipiente farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un principio activo.

15. Utilización de un compuesto octapeptídico de fórmula general (I) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 12 para fabricar un medicamento.

16. Utilización conforme a la reivindicación 15, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento 20 de una patología elegida entre las enfermedades relacionadas con la hormona del crecimiento.