Nuevos agentes blanqueadores peptídicos y composiciones cosméticas que comprenden los mismos.

Compuesto que consiste en la siguiente fórmula (I):

en donde:

R1, R2, R3 cada uno independientemente representan:

• H,

• un grupo de hidrocarburo lineal C2-C22 opcionalmente hidroxilado y/o sulfurado que puede estar saturado osin saturar,

• un grupo de hidrocarburo cíclico o ramificado C3-C22 opcionalmente hidroxilado y/o sulfurado que puede sersaturado o insaturado, o

• un grupo biotina

en donde al menos uno de R1 y R2 pueden ser alternativamente un grupo protector o un grupo bloqueante.Ra y Rb cada uno independientemente representan: H; un grupo alquilo lineal C1-C4; o un grupo alquilo ramificadoC3-C4, en donde cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados delgrupo que consiste en: OH, SH, COOH, CONH2, NH2-S-CH3, NH-C(NH)-NH2 o por un grupo aromático cíclico oheterocíclico,

X1 es arginina (R), ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E),

X2 es glutamina (Q), ácido glutámico (E) o asparragina (N),

X3 es prolina (P),

X4 es ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E),

Y1 es leucina (L), metionina (M) o isoleucina (I), y preferiblemente leucina (L),

Y2 es leucina (L),

Y3 es valina (V), leucina (L) o metionina (M),

AA1 y AA3 independientemente designan grupos de aminoácidos,

b ≥ 1 y AA2 es ácido glutámico (E),

bien n ≥ m ≥ a ≥ c ≥ 0, o bien n ≥ m ≥ c ≥ 0 y a ≥1,

en donde todos los grupos de aminoácidos pueden estar independientemente en una configuración L, D o DL,siempre que cuando X1 es arginina (R), entonces Y3 es diferente de metionina (M).

Nuevos agentes blanqueadores peptídicos y composiciones cosméticas que comprenden los mismos La presente invención se refiere a nuevos compuestos peptídicos que son reconocidos específicamente por los complejos heterotetraméricos de la proteína adaptadora (AP, por su nombre en inglés) y más específicamente por los complejos adaptadores AP2 y AP3 que tienen una función clave en el transporte de la tirosinasa y, por consiguiente, en la melanogénesis. También se refiere a composiciones cosméticas que comprenden estos compuestos, a un método blanqueador cosmético que comprende la aplicación tópica de tales composiciones sobre la piel humana y al uso de esta composición para fabricar una preparación dermatológica con el propósito de despigmentar la piel humana.

Se ha investigado considerablemente durante los últimos años para extraer o sintetizar nuevos blanqueadores para utilizarlos en composiciones cosméticas y dermatológicas para aliviar los defectos de pigmentación cutánea tales como el lentigo senil o el cloasma, o para satisfacer a los usuarios que desean vivamente tener el cutis lo más claro posible.

Con este fin se han propuesto varios blanqueadores que actúan sobre la melanogénesis. Sin embargo, entre ellos, algunos solo son capaces de inhibir ligeramente la melanogénesis y no consiguen proporcionar un efecto blanqueador suficiente, mientras que otros, que son más eficaces, no se ha demostrado que estén libres de efectos secundarios a causa de su toxicidad para las células cutáneas humanas, haciendo bastante peligroso su uso en la cosmética. Esta toxicidad surge del hecho de que interfieren con los mecanismos fundamentales de la melanogénesis, al matar células y de esta forma forzar a que la piel las elimine mientras produce toxinas.

Por ejemplo, la hidroquinona es un compuesto particularmente irritante y citotóxico para los melanocitos, y cuyo reemplazo total o parcial ha sido contemplado por muchos investigadores. Para solventar los inconvenientes que se acaban de mencionar, se ha sugerido, por ejemplo, utilizar como agentes de despigmentación derivados de compuestos activos tales como ésteres de ácidos grasos o éteres glucosílicos de la hidroquinona. Desgraciadamente, aunque sean más fotoestable y menos tóxico que la hidroquinona, estos derivados, tales como la arbutina, son menos activos que la hidroquinona a la hora de mejorar el aspecto de los defectos pigmentarios.

Se han buscado otras sustancias que no intervengan en el mecanismo de la melanogénesis, pero que actúen antes que la tirosinasa e impidan su activación y, por consiguiente, que sean mucho menos tóxicas. La tirosinasa se considera la enzima clave de la síntesis de la melanina, y cataliza las dos primeras reacciones, la hidroxilación de la L-tirosina a 3, 4-dihidrofenilalanina (DOPA) y la oxidación de la DOPA en DOPAquinona. El ácido kójico se suele utilizar como inhibidor de la activación de la tirosinasa al formar complejos con el cobre presente en el sitio activo de la enzima. Desgraciadamente, este compuesto puede dar lugar a reacciones alérgicas (Nakagawa et al., en Contact Dermatitis, 1995) . Además, este compuesto es inestable en solución, lo que en cierto modo complica la fabricación de una composición que lo contenga.

Otros blanqueadores que actúan sobre la actividad tirosinasa son los extractos vegetales, cuya eficacia no siempre resulta satisfactoria. Una posible explicación para la poca eficacia de estos blanqueadores conocidos es que no consiguen tener el acceso adecuado a la tirosinasa dentro de los melanosomas. La membrana melanosómica es realmente una estructura muy impenetrable que protege la célula de los metabolitos muy tóxicos (quinonas) que se generan durante la melanogénesis.

Otra estrategia para inhibir la melanogénesis cutánea es actuar sobre el proceso de la maduración de la tirosinasa. La tunicamicina, por ejemplo, ha sido propuesta para este fin, dado que este compuesto altera la glucosilación que la tirosinasa necesita para su maduración y para su migración desde el Golgi a los melanosomas. Sin embargo, la inhibición de la glucosilación es inespecífica y está asociada a una serie de efectos secundarios que convierten el uso cosmético de este compuesto en inadecuado. De igual forma se han propuesto otros agentes que son capaces de modificar la conformación de la tirosinasa para disminuir su estabilidad y dirigirla a las vías de degradación (degradación asociada al RE o a través del sistema endosómico/lisosómico) . La patente internacional WO97/35998 describe procedimientos para disminuir o inhibir la pigmentación de la piel, en particular mediante la modulación de la activación de la tirosinasa en los melanocitos. Sin embargo, el mayor inconveniente de esta estrategia es que también puede interferir con la maduración de otras proteínas y, por consiguiente, alterar una serie de mecanismos biológicos además de la melanogénesis. De nuevo, no resulta adecuado para un producto cosmético.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de un agente para decolorar la piel humana que actúe con la misma eficacia, o incluso mayor, que la de los agentes conocidos, pero no que muestre sus inconvenientes, a saber, que no sea irritante, que no sea tóxico y/o que no sea alergénico para la piel, y que sea estable en una composición.

Para satisfacer esta necesidad, esta invención utiliza un modo alternativo para inhibir el proceso de pigmentación que no es sólo más seguro sino también muy eficaz dado que actúa antes de que se forme el melanosoma, bastante antes de la formación de su membrana. Más específicamente, los nuevos compuestos de esta invención se han

concebido para que interfieran con el transporte intracelular de la tirosinasa a los melanosomas. De esta forma se solventa el problema de accesibilidad de los agentes activos a su diana biológica. Además, estos compuestos tienen una actividad bastante específica contra la melanogénesis, dado que inhiben y/o reducen el transporte de la tirosinasa de la red del trans-Golgi (RTG) a los melanosomas. Por lo tanto, no es probable que interfieran con ningún otro proceso biológico, lo que los hace muy adecuados para una aplicación cosmética.

Los melanosomas se diferencian de los lisosomas por la presencia de enzimas implicadas en la síntesis de pigmentos, como por ejemplo, la tirosinasa. La tirosinasa sólo está activa en un melanosoma en maduración, pero no en otros orgánulos de su vía biosintética. Así pues, la estrategia elegida por los inventores es utilizar péptidos cortos para bloquear la fijación de la tirosinasa a los complejos adaptadores (AP) heterotetraméricos y citosólicos, y específicamente a AP-2 y AP-3, que son un componente clave de la maquinaria de clasificación intracelular (Höning et al., EMBO J., 17, n.º 5, 1304-1314, 1998 y Höning et al., Mol. Cell., 2005, 18, 519-531) . Una de la funciones claves de los complejos AP es fijarse a proteínas de la membrana, tal como la tirosinasa, mediante secuencias peptídicas cortas localizadas en su cola intracelular. Al fijarse a las señales citoplásmicas de clasificación de las proteínas de la carga, los complejos AP llevan la carga a puntos concretos en las membranas donantes que emergen para formar vesículas o túbulos con el fin de fusionarse con las membranas destinatarias (Bonifacio y Traub, Annu. Rev. Biochem., 72, 395-447, 2003) .

Más específicamente, se ha demostrado que la tirosinasa tiene una interacción de alta afinidad con AP-3. AP-3 es un complejo adaptador compuesto por las cuatro subunidades 5-adaptina, º3A-adaptina, la cadena media 13A y la cadena pequeña o3A. Se ha demostrado (DELL'ANGELICA EC et al., EMBO J., 16, 917-929, 1997) que la cadena μ3 interacciona con las señales de clasificación que contienen tirosina y que la AP-3 se fija a las señales que contienen dileucina, que están implicadas en el transporte de la tirosinasa a los melanosomas. Al impedir la fijación entre AP3 y la tirosinasa, se debe, por lo tanto, inhibir la incorporación de la tirosinasa en la formación de los melanosomas y, por lo tanto, la melanogénesis.

Los nuevos compuestos de esta invención son compuestos peptídicos que, por lo que saben los inventores, nunca se han descrito o utilizado antes en cosmética.

Así pues, la presente invención se refiere a un compuesto que consiste en la formula (I) siguiente:

en donde: R1, R2, R3 cada uno independientemente representan:

• H,

• un grupo de hidrocarburo lineal C2-C22 opcionalmente hidroxilado y/o sulfurado que puede estar saturado o insaturado,

• un grupo de hidrocarburo C3-C22 cíclico o ramificado opcionalmente hidroxilado y/o sulfurado que puede estar saturado o insaturado, o

1. Compuesto que consiste en la siguiente formula (I) :

en donde: R1, R2, R3 cada uno independientemente representan:

• H,

• un grupo de hidrocarburo lineal C2-C22 opcionalmente hidroxilado y/o sulfurado que puede estar saturado o sin saturar,

• un grupo de hidrocarburo cíclico o ramificado C3-C22 opcionalmente hidroxilado y/o sulfurado que puede ser saturado o insaturado, o

• un grupo biotina en donde al menos uno de R1 y R2 pueden ser alternativamente un grupo protector o un grupo bloqueante. Ra y Rb cada uno independientemente representan: H; un grupo alquilo lineal C1-C4; o un grupo alquilo ramificado C3-C4, en donde cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: OH, SH, COOH, CONH2, NH2-S-CH3, NH-C (NH) -NH2 o por un grupo aromático cíclico o heterocíclico,

X1 es arginina (R) , ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E) , X2 es glutamina (Q) , ácido glutámico (E) o asparragina (N) , X3 es prolina (P) , X4 es ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E) , Y1 es leucina (L) , metionina (M) o isoleucina (I) , y preferiblemente leucina (L) , Y2 es leucina (L) , Y3 es valina (V) , leucina (L) o metionina (M) , AA1 y AA3 independientemente designan grupos de aminoácidos, b = 1 y AA2 es ácido glutámico (E) , bien n = m = a = c = 0, o bien n = m = c = 0 y a =1, en donde todos los grupos de aminoácidos pueden estar independientemente en una configuración L, D o DL, siempre que cuando X1 es arginina (R) , entonces Y3 es diferente de metionina (M) .

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que los grupos de hidrocarburo R1 y/o R2 son grupos alquilcarbonilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, tal como un grupo de palmitoílo.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que:

• b = 1 y AA2 es ácido glutámico (E) ,

• X1 es ácido aspártico (D) ,

• X2 es ácido glutámico (E) ,

• X3 es prolina (P) ,

• X4 es ácido glutámico (E) ,

• Y1 es leucina (L) ,

• Y2 es leucina (L) ,

• Y3 es metionina (M) , y

• bien n = m = a = c = 0, o bien n = m = c = 0 y a = 1.

4. Compuesto elegido entre el grupo siguiente:

5. Composición cosmética o dermatológica que comprende al menos un compuesto peptídico como está

descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una mezcla de los mismos, en un medio fisiológicamente aceptable.

6. Composición cosmética o dermatológica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada por que dicho compuesto peptídico representa del 0, 001 al 20% en peso, y más preferiblemente del 0, 01 al 10% en peso, y aún más preferiblemente del 0, 1 al 5% en peso, respecto al peso total de la composición.

7. Método cosmético para blanquear, decolorar o clarear la piel humana, que comprende la aplicación tópica sobre la piel humana de una composición cosmética de acuerdo con la reivindicación 5 o 6.

8. Utilización de la composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 para fabricar una preparación dermatológica con el propósito de despigmentar la piel humana.