Nueva composición para el tratamiento de trombocitemia esencial.

Una composición farmacéutica que está en la forma de un comprimido o una cápsula que comprende partículasde anagrelida,

povidona, crospovidona, celulosa microcristalina, estearato magnésico y al menos 60 mg demonohidrato de lactosa, en la que al menos 90% de dichas partículas de anagrelida son menores de 10 μm dediámetro.

Nueva composición para el tratamiento de trombocitemia esencial

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de anagrelida en combinación con monohidrato de lactosa y su uso para el tratamiento de trombocitemia esencial.

La trombocitemia primaria es una enfermedad mieloproliferativa clonal o policlonal hematopoyética y está diagnosticada en el 12% de los pacientes con trombocitosis.

La trombocitemia esencial (TE) es el diagnóstico en el 45% de los pacientes con trombocitosis primaria (1) . A fin de diferenciar claramente la TE de la policitemia vera (PV) y la mielofibrosis (MF) , se definieron criterios de diagnóstico por el Polycythaemia vera study group, (2) y fueron refinados más tarde por las directrices de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (3, 4) .

Las directrices de diagnóstico de la OMS refinaron los criterios de diagnóstico del PVSG para la TE mediante la inclusión de la histopatología de la médula ósea y la densidad de fibras argirofílicas (reticulina y colágeno) para diferenciar la TE de estadios prefibróticos iniciales de mielofibrosis idiopática (MFI) (5, 6, 7) .

En pacientes con trombocitosis secundaria las cifras de plaquetas por encima de 1.500.000/µl representan un factor de riesgo independiente para episodios tromboembólicos y hemorrágicos (8) . Factores de riesgo independientes adicionales son una historia de tromboembolismo o hemorragia, síntomas microvasculares y una edad por encima de 65 años (9, 10, 11, 12, 13) . Las manifestaciones clínicas varían de síntomas leves, tales como cefalea, mareo y perturbaciones visuales, hasta complicaciones potencialmente mortales tales como trombosis, hemorragia y apoplejía. El riesgo estimado de episodios trombóticos es 6, 6%/paciente/año, se incrementa hasta 15%/paciente/año en pacientes por encima de 60 años (14) y es el más alto en pacientes con historia previa de episodios oclusivos (10) .

Se acepta generalmente que los pacientes de alto riesgo deben recibir tratamiento de disminución de plaquetas. Aproximadamente 50% de los pacientes muestran una historia de trombosis o hemorragia en el momento del diagnóstico y entran dentro de la categoría de alto riesgo (15) . Considerando todos los factores de riesgo independientes tales como cifras de plaquetas por encima de 1.500.000/µl, edad por encima de 65 años y factores de riesgo cardiovasculares, más de 50% de los pacientes diagnosticados con TE requieren tratamiento. Además, los pacientes sintomáticos con valores de plaquetas por debajo de 900.000/µl tienen riesgo de complicaciones y requieren tratamiento (16) . Puede producirse trombosis de vasos grandes en pacientes jóvenes con cifras de plaquetas de menos de 900.000/µl (17) .

Se ha mostrado que la reducción de las cifras de plaquetas reduce el riesgo de complicaciones clínicas. Existe una evidencia creciente de que los pacientes jóvenes y los pacientes con cifras de plaquetas menores de 900.000/µl se pueden beneficiar del tratamiento al reducir el riesgo de complicaciones clínicas y enfermedad vascular progresiva.

En los últimos años se siguieron principalmente dos opciones de tratamiento, hidroxiurea (HU) e interferón aorSinr embargo, la hidroxiurea tiene desventajas: 1. la HU no es selectiva para disminuir los números de plaquetas, y afecta a otros componentes de la sangre, 2. un número creciente de informes lista efectos secundarios graves provocados por HU, incluyendo leucemia. Esto es especialmente problemático si se tratan pacientes jóvenes durante períodos de tiempo prolongados. 3. Algunos pacientes no responden al tratamiento con HU.

El interferón arrequiererlaradministraoión subcutánea, tiene múltiples efectos sobre otros linajes celulares y no es bien tolerado por muchos individuos (19) .

La anagrelida (6, 7-dicloro-1, 5-dihidromonohidrocloruro de imidazo (2, 1-b) quinazolin-2 (3H) -ona) está registrada actualmente como una opción de tratamiento de segunda línea para pacientes con trombocitemia. Su mecanismo de acción es selectivo para megacariocitos y plaquetas. Se puede administrar oralmente. No se ha presentado evidencia de mutagenicidad y leucemogenicidad a largo plazo. La anagrelida está autorizada en los EE. UU. de A. desde 1997 y en Europa desde 2001. La indicación terapéutica actualmente aprobada para la anagrelida en la UE es "para la reducción de cifras de plaquetas elevadas en pacientes con riesgo de trombocitemia esencial que son intolerantes a su terapia actual o cuyas cifras de plaquetas elevadas no se reducen hasta un nivel aceptable mediante su terapia actual" (http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/xagrid/Xagrid.htm) .

La anagrelida se desarrolló originalmente como un inhibidor de la agregación de plaquetas. Su modo de acción implica la inhibición de la actividad de la enzima AMP cíclico fosfodiesterasa de las plaquetas (20) . Sin embargo, esta actividad no media en la reducción de las plaquetas. La actividad de reducción de plaquetas selectiva está restringida a seres humanos, se produce a una dosis muy inferior (21) y está mediada a través de la inhibición de la maduración de megacariocitos (22, 23) . La anagrelida no afecta a la formación de colonias de megacariocitos ni a la supervivencia de plaquetas en concentraciones terapéuticas (22) . El mecanismo de acción exacto es desconocido actualmente. Sin embargo, los metabolitos de anagrelida parecen tener una fuerte actividad de disminución de plaquetas y por lo tanto es probable que contribuyan a su acción (24, 25, 26) .

La evidencia actual y el equilibrio riesgo-beneficio en la mayoría de los pacientes favorecen a la anagrelida como una elección de tratamiento apropiada en una población de pacientes más amplia. Esto también incluye pacientes de riesgo de menos de 60 años que son reacios a iniciar un tratamiento con agentes que plantean un riesgo leucemogénico potencial, tales como la hidroxiurea.

La anagrelida se metaboliza intensivamente in vivo y se pueden identificar más de cinco metabolitos en la orina mediante análisis por HPLC (27) . Se identificaron dos de estos metabolitos, esto es la 3-hidroxianagrelida biológicamente activa y la 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolona inactiva (también denominada RL 603) (26) .

Recientes estudios preclínicos y clínicos de aspectos farmacológicos de la anagrelida dan lugar a importantes preguntas relativas a su modo de acción y perfil de seguridad (26, 28, 29, 30, 31) . Se ha sugerido que al menos un metabolito ya identificado, a saber la 3-hidroxianagrelida, contribuye a las principales acciones farmacológicas in vivo, que son la reducción de plaquetas y la actividad inhibidora de PDE 3, mientras que RL 603 carece de estas actividades (24) . La anagrelida se convierte rápidamente en 3-hidroxianagrelida que alcanza niveles en plasma máximos aproximadamente 45 min. más tarde en comparación con el fármaco originario. Es muy probable que ambos compuestos contribuyan a la actividad farmacológica in vivo. Tanto la anagrelida como la 3-hidroxianagrelida se eliminan rápidamente de la sangre, y no hay evidencia de acumulación. Pasan de días a semanas hasta que se alcanza un control óptimo de las plaquetas (29, 30) . Por lo tanto, es improbable que la reducción de plaquetas esté mediada por una actividad farmacológica directa. La diana molecular que media en el efecto de reducción de plaquetas prolongado sobre los megacariocitos se desconoce actualmente, pero puede incluir la modulación de la función de c-MPL que da como resultado afinidad a trombopoyetina alterada (28) . Esta hipótesis esta apoyada por el hallazgo de que pasen de 4 a 7 días después del abandono de la anagrelida para que las plaquetas vuelvan a valores anteriores a la terapia.

En contraste, PDE 3 dependiente de cAMP se ha identificado como la diana molecular que media en efectos agudos de la anagrelida sobre el sistema cardiovascular y sobre la agregación de plaquetas (20) . La cefalea, el mareo y las palpitaciones representan efectos adversos frecuentes que se producen en aproximadamente 15 a 44% de los pacientes durante las primeras semanas de tratamiento y probablemente están mediados por efectos cardiovasculares y cerebrales leves de la anagrelida a niveles de dosis terapéuticas. La mejora de estos efectos secundarios en de 2 a 3 semanas es consecuente con el desarrollo de taquifilaxis (29) , que también se ha observado con otros inhibidores de PDE 3 (32) . Sin embargo, el grado y la gravedad de efectos secundarios cardiovasculares como hipotensión se incrementan con el aumento de la dosis por encima de 5 mg, sugiriendo una correlación con los niveles en plasma de anagrelida o, de forma más importante, 3-hidroxianagrelida (29) . Se... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que está en la forma de un comprimido o una cápsula que comprende partículas de anagrelida, povidona, crospovidona, celulosa microcristalina, estearato magnésico y al menos 60 mg de monohidrato de lactosa, en la que al menos 90% de dichas partículas de anagrelida son menores de 10 µm de diámetro.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende anagrelida en una cantidad de menos de 1 mg, preferiblemente menos de 0, 70 mg, preferiblemente menos de 0, 65 mg, preferiblemente entre 0, 54 y 0, 60 mg, preferiblemente en una cantidad de 0, 57 mg.

3. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende al menos 60 mg, preferiblemente al menos 90 mg, más preferiblemente al menos 93, 9 mg de monohidrato de lactosa.

4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la anagrelida tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 5 µm.

5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende povidona en una cantidad de 4 a 13 mg, preferiblemente en una cantidad de 5, 5 a 6, 6 mg, preferiblemente en una cantidad de 6 mg.

6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende crospovidona en una cantidad de 3, 5 a 13 mg, preferiblemente en una cantidad entre 5 y 6 mg, preferiblemente en una cantidad de 5, 5 mg.

7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende celulosa microcristalina.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende al menos 15 mg, preferiblemente al menos 20 mg, preferiblemente al menos 22, 5 mg de celulosa microcristalina.

9. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables, seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en crospovidona, povidona y estearato magnésico.

10. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene una liberación máxima en plasma de al menos 60 minutos al administrar oralmente.

11. Una composición farmacéutica que comprende 0, 57 mg de HCl de anagrelida, 93, 9 mg de monohidrato de lactosa, 6 mg de povidona, 5, 5 mg de crospovidona, 22, 5 mg de celulosa microcristalina y 1, 5 mg de estearato magnésico.

12. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la trombocitemia esencial.

13. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el uso en el tratamiento de la trombocitemia esencial.