Nueva combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.

Un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable ;

y

(b) losartán, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Nueva combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios Campo de la Invención [0001] Esta invención se refiere a una combinación farmacéutica novedosa.

Antecedentes y Estado de la Técnica

Las enfermedades cardiovasculares, tales como enfermedad coronaria y derrame cerebral son causas principales de muerte, discapacidad, y gasto sanitario, especialmente en países industrializados. Tales enfermedades son a menudo secuelas directas de aterosclerosis, una afección multifactorial que se desarrolla preferentemente en sujetos que fuman y/o presentan factores de riesgo tales como hipertensión, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, elevadas lipoproteínas de baja densidad (LDL) en plasma y triglicéridos.

Las lesiones (o placas) ateroscleróticas se desarrollan a lo largo de muchos años. Procesos patológicos, tales como acumulación de colesterol en la pared arterial, formación de células espumosas, inflamación y proliferación celular están normalmente implicados.

Niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDLs) , LDLs, colesterol total y trigliceridos son todos indicadores para determinar el riesgo de desarrollar aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, tales como enfermedades coronarias (por ejemplo angina de pecho, infarto de miocardio, etc.) , derrame cerebral (incluyendo accidente vascular cerebral y ataque isquémico transitorio) y enfermedad arterial periférica oclusiva.

Pacientes con niveles altos de colesterol total y/o triglicéridos corren un riesgo significativo, independientemente de si tienen también o no un nivel favorable de HDL. Pacientes con niveles normales de colesterol total pero niveles bajos de HDL corren también un riesgo aumentado. Recientemente, se ha notado también que el nivel de riesgo de enfermedad cardiovascular asociado con altos niveles de apolipoproteína B (ApoB; la cual transporta lípidos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLs) y LDLs) , y/o niveles bajos de apolipoproteína A-l (ApoA-l; la cual transporta lípidos en HDLs) , es extremadamente alto.

Los medicamentos que reducen los niveles de LDL en suero pueden reducir la acumulación de placas ateroscleróticas, y pueden reducir (a largo plazo) el riesgo de rotura de placa y complicaciones tromboembólicas asociadas. Existen diversos tipos de medicamentos que pueden ayudar a reducir los niveles de colesterol en sangre. Los prescritos más comúnmente son los inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa (en adelante definidos juntos, independientemente de su nombre genérico, como "estatinas") , incluyendo simvastatina y atorvastatina. Estos medicamentos evitan directamente la formación de colesterol en el hígado y de este modo reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Otras categorías de medicamentos prescritos incluyen resinas (tales como colestiramina y colestipol) , queactúan actúan uniendo ácidos biliares, causando de tal modo que el hígado produzca más de los últimos, y consumiendo colesterol en el proceso. Además, se ha informado que la vitamina B niacina en dosis altas reduce los niveles de triglicéridos y LDL además de incrementar los niveles de HDL. Se sabe que los fibratos (tales como gemfibrozilo y fenofibrato) reducen los tiglicéridos y pueden incrementar los niveles de HDL.

La introducción de medicamentos reductores de colesterol tales como estatinas ha reducido considerablemente la mortalidad por enfermedad coronaria y derrame cerebral. Sin embargo, estos medicamentos sufren la desventaja de que no son igualmente eficaces en todos los pacientes y se sabe que tienen ciertos efectos secundarios (por ejemplo cambios en la función hepática, miopatía y rabdomiolisis) , y la aterosclerosis sigue siendo una causa principal de muerte y discapacidad. Es más, un reciente artículo de revista (Briel y otros, JAMA, 295, 2046 (2006) ) sugiere que las estatinas no reducen acontecimientos cardiovasculares graves durante los primeros cuatro meses de tratamiento en pacientes con síndromes coronarios agudos.

Existe por ello una necesidad clínica real de tratamientos más seguros y/o más eficaces de aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, particularmente en aquellos pacientes con síndromes coronarios agudos. Además, no existe tratamiento establecido de medicamentos para la enfermedad arterial aneurisma de aorta abdominal , una enfermedad potencialmente mortal asociada con aterosclerosis.

Pemirolast es un medicamento antialérgico oralmente activo que es utilizado en el tratamiento de afecciones tales como asma, rinitis alérgica y conjuntivitis. El medicamento es actuamente comercializado en por ejemplo Japón como la sal de potasio.

El sistema renina-angiotensina (RAS) es un sistema de hormonas que ayuda a regular la presión sanguínea.

El sistema se activa cuando hay una reducción en el volumen sanguíneo o una caída en la presión sanguínea (tal como en una hemorragia) . Cuando la perfusión sanguínea de los riñones disminuye, ciertas células de los riñones liberan la enzima renina. La renina escinde un peptido inactivo angiotensinógeno, convirtiéndolo en angiotensina I. La angiotensina I es entonces convertida en angiotensina II por enzima convertidora de angiotensina (ACE) , que se encuentra principalmente en el pulmón. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y es el principal producto bioactivo del sistema renina-angiotensina.

Los medicamentos que inhiben la ACE disminuyen la formación de angiotensina II y son utilizados en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva y prevención de nefropatía diabética.

Se ha sugerido también que los inhibidores de ACE son útiles en el tratamiento de por ejemplo migraña (Tronvik y otros, J. Hypertens., 24, S139 (2006) ) y aneurismas de aorta (ver Liao y otros, J. Vasc. Surg., 33, 1057 (2001) y Hackam y otros, Lancet, 368, 659 (2006) ) . Se ha mostrado también que la angiotensina II tiene acciones inflamatorias y oxidantes que han sido asociadas con aterosclerosis y síndromes coronarios agudos, es decir los antagonistas de angiotensina pueden ser útiles en por ejemplo infarto de miocardio (ver por ejemplo Dandona y otros, Journal of Human Hypertension, 21, 21 (2007) ) .

La formación de la angiotensina II puede también ser inhibida por inhibición de renina que escinde angiotensinógéno inactivo en angiotensina I.

Los bloqueadores de receptores de Angiotensina (ARBs) , o sar-tans, son un grupo de medicamentos que modulan el sistema renina-angiotensina bloqueando la activación de los receptores AT1 de la angiotensina II. Su principal uso es en hipertensión, nefropatía diabética e insuficiencia cardíaca congestiva.

La solicitud de patente estadounidense US 2006/0024365 revela formas farmacéuticas de dosificación de retardo doble que comprenden ingredientes activos de liberación modificada de alta solubilidad a dosis alta en combinación con ingredientes activos a baja dosis de liberación inmediata. Una amplia variedad de medicamentos, incluyendo algunos de los mencionados aquí, son listados como potenciales candidatos para los ingredientes activos.

La solicitud de patente estadounidense US 2003/0104048 revela formas novedosas de dosificación farmacéutica que comprenden rellenos hidrofílicos que contienen surfactante que incluyen ingredientes activos farmacéuticamente encapsulados por una envolvente. Diversos compuestos activos, incluyendo algunos de los mencionados aquí , son listados entre muchos posibles fármacos para uso en tales formas de dosificación.

La solicitud de patente estadounidense US 2007/0014733 A1 revela composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos cardiovasculares que comprenden metabolitos de nebivolol. Diversos compuestos activos, que incluyen algunos de los mencionados aquí, son listados entre los muchos ingredientes activos que pueden ser combinados con tales metabolitos en dichas composiciones.

Se han divulgado estudios en referencia al uso potencial de algunos de los medicamentos aquí descritos en la prevención de reestenosis, que incluyen pemirolast (ver Miyazawa y otros, J. Cardiovasc. Pharmacol., 30, 157 (1997) y Ohsawa y otros, Am. J Heart, 136, 1081 (1998) ; ver también la solicitud de patente europea EP 766 693, que revela que el pemirolast muestra un efecto inhibitorio sobre la proliferación de células musculares lisas vasculares) , y valsartán (ver por ejemplo Faxon, Circulation, 106, 2296 (2002) ) .

El uso de productos de combinación comprendiendo, específicamente, pemirolast y compuestos que inhiben la formación y/o la acción de la angiotensina II no es específicamente revelado en ninguno de los documentos arriba mencionados. Además, la utilización de... [Seguir leyendo]

1. Un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable ; y

(b) losartán, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 1 que comprende una formulación farmacéutica que incluye pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; losartán, o una sal

o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

3. Un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 1, que comprende un kit de partes comprendiendo los componentes:

(A) una formulación farmacéutica que incluye pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y

(B) una formulación farmacéutica que incluye losartán, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,

cuyos componentes (A) y (B) son proporcionados cada uno en una forma que es adecuada para administración conjuntamente con la otra.

4. Un método para hacer un kit de partes como se define en la Reivindicación 3, cuyo método comprende poner el componente (A) en asociación con un componente (B) , haciendo así los dos componentes adecuados para administración conjuntamente entre sí.

5. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 3, en el que los componentes (A) y (B) son adecuados para el uso secuencial, separado y/o simultáneo en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

6. Un producto de combinación como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 o 5, para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

7. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 5, o un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 6, en el que el trastorno es aterosclerosis o un trastorno cardiovascular asociado.

8. Un kit de partes, o producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 7, en donde el trastorno es aterosclerosis.

9. Un kit de partes o producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 8, en donde el trastorno cardiovascular asociado con aterosclerosisis se selecciona de un aneurisma aórtico, arteriosclerosis, enfermedad arterial periférica oclusiva, una enfermedad de arteria coronaria, una enfermedad coronaria, rotura y/o inestabilidad de placa, rotura y/o inestabilidad de ateroma, una enfermedad vascular, una enfermedad arterial, una enfermedad isquémica, isquemia y derrame cerebral.

10. Un kit de partes o producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 9, en donde la enfermedad de arteria coronaria se selecciona de angina de pecho, infarto de miocardio y ataque cardíaco; la enfermedad coronaria es seleccionada de una enfermedad cardiaca y una enfermedad del corazón; el derrame cerebral es seleccionado de accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio; y/o el trastorno es rotura y/o inestabilidad de placa; o rotura y/o inestabilidad de ateroma.

11. Un kit de partes o producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 9, en donde el trastorno es un aneurisma aórtico.

12. Un kit de partes o producto de combinación como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 5 a 11, en donde el paciente tiene un síndrome coronario agudo.