Moduladores del receptor tipo toll 7.

Un compuesto de Fórmula Ia:

en la que:

-X1-L1-X2-P(O)(Y1R1)(Y2R2) es:

Z2 está ausente;

Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace covalente, -O- o -NR5-; o Y1-R1 y -Y2-R2 son cada unoindependientemente -O-N≥C(R6R7);

L2 es -NR5-, -O- o -S-;

R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5, -alquileno-OC(O)-O-R5 o arilo;

R3 es alquilo, arilalquilo o heteroalquilo;

R4 es H, halógeno, -OH, -O-alquilo, -O-alquileno-O-C(O)-O-R5, -O-C(O)-O-R5, -SH o -NH(R5);

R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo o alquilo sustituido con -X, -R, -O; ≥O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+20 R3,≥NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N≥C≥O, -NCS, -NO, -NO2, ≥N2, -N3, -NHC(≥O)R, -S(≥O)2O-, -S(≥O)2O, -S(≥O)2R, -OS (≥O)2OR, -S(≥O)2NRR, -S(≥O)R, -OP(≥O)(OR)2, -P(-O)(OR)2, -P(≥O)(O-)2, -P(≥O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(≥O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(≥NR)NRR, donde cadaX es independientemente F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo;en donde

"alquilo," es un hidrocarburo normal, secundario o terciario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono;

"alquileno," se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros deradical monovalente obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo o átomos de carbonoátomos de un alcano precursor que tiene de 1 a 20 átomos de carbono;

"arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la retirada de un átomo de hidrógenode un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillos aromáticos precursor que tiene de 6 a 20 átomos decarbono.

Moduladores del receptor tipo toll 7

Campo de la invención La presente solicitud se refiere generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas que activan selectivamente al receptor tipo toll 7 (TLR7) .

Antecedentes de la invención El sistema inmune innato proporciona al cuerpo una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. En una respuesta inmune, un invasor patógeno es reconocido por un receptor codificador de la línea germinal, cuya activación inicia una cascada de señalización que conduce a la inducción de la expresión de la citoquina. Los recetores del sistema inmune innato poseen una amplia especificidad, reconociendo estructuras moleculares que son altamente conservadas entre los diferentes patógenos. Una familia de estos receptores se conoce con el nombre de receptores tipo Toll (TLR) , debido a su homología con los receptores que se identificaron primero y se nombraron Drosophila, y se encuentran presentes en células tales como macrófagos, células dendríticas, y células epiteliales.

Existen al menos diez TLR diferentes en los mamíferos. Los ligandos y las correspondientes cascadas de señalización se han identificado para algunos de estos receptores. Por ejemplo, el TLR2 es activado por la lipoproteína de la bacteria (por ejemplo, E. coli.) , el TLR3 es activado por el ARN de doble hebra, el TLR4 es activado por lipopolisacáridos (es decir, LPS o endotoxina) de la bacteria Gram-negativo (por ejemplo, Salmonella y

E. coli O157:H7) , el TLR5 es activado por flagelinas de bacterias móviles (por ejemplo, Listeria) , el TLR7 reconoce y responde a imiquimod y el TLR9 es activado mediante secuencias de CpG no metiladas del ADN patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores conduce a la activación del factor de transcripción NF-κB, y otras moléculas de señalización que están comprendidas en la regulación de la expresión de los genes de citoquina, que incluyen al factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) , la interleucina-1 (IL-1) , y ciertas quimioquinas.

Hemmi et al. (Nature Immunology 2002, 3, 196-200) mostró que los compuestos de imidazoquinolina activan las células inmunitarias mediante la ruta de señalización dependiente de TLR7-MyD88 para ejercer sus actividades antivirales. Solinova et al. (Electrophoresis 2006, 27, 1006-1019) determinaron constantes de disociación de ácidobase de análogos de nucleótidos de amino y anidinopurina.

Sumario de la invención La presente invención es basa, en parte, en el descubrimiento por los solicitantes de que una cantidad pequeña de moléculas puede alterar la señalización inmunoestimuladora mediada por TLR. De acuerdo con ello, la presente solicitud se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas, y a los compuestos de la presente invención para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones caracterizadas por la activación del receptor tipo Toll 7 (TLR7) en los pacientes. En una realización, la invención caracteriza a un compuesto de fórmula I o II:

en donde: -X1-L1-X2-P (O) (Y1R1) (Y2R2) es: Z2 está ausente; Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace covalente, -O- o -NR5-; o Y1-R1 y -Y2-R2 son cada uno independientemente -O-N=C (R6R7) ; L2 es -NR5-, -O- o -S-; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C (O) -O-R5, -alquileno-O-C (O) -R5, -alquileno-OC (O) -O-R5, o arilo; R3 es alquilo, arilalquilo o heteroalquilo;

R4 es H, halógeno, -OH, -O-alquilo., -O-alquileno-O-C (O) -O-R5, -O-C (O) -O-R5, -SH, o -NH (R5) ; R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido con -X, -R, -O -, =O, -OR, -SR, -S -, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC (=O) R, -S (=O) 2O-, -S (=O) 2OH, -S (=O) 2R, -OS (=O) 2OR, -S (=O) 2NRR, -S (=O) R, -OP (=O) (OR) 2, -P (=O) (OR) 2, -P (=O) (O-) 2, -P (=O) (OH) 2, -P (O) (OR) (O-) , -C (=O) R, -C (S) R, -C (O) OR, -C (O) O -, -C (S) OR, -C (O) SR, -C (S) SR, -C (O) NRR, -C (S) NRR, -C (=NR) NRR, donde cada X es independientemente F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo; donde "alquilo" es un hidrocarburo normal, secundario o terciario, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos diferentes de un alcano precursor que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillos aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado por un radical arilo, en el que el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en el que uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, y S; y con las siguientes condiciones:

(a) cuando R4 es -OH y X1 es alquileno C1-C2 y L1 es fenileno, y X2 es un enlace covalente o un alquileno C1-C2, y

L2 es un -NH-, -O- o -S-, y R3 es alquilo, y Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: ninguno de R1 ni R2 son alquilo;

(b) cuando -L2-R3 es aminoalquilo, o tioalquilo, y R4 es H, y X1 es alquileno o alquileno sustituido, y L1 es -O-, y X2 es -CH2-, y

Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: R1 y R2 no son ambos H ni ambos alquilo;

(c) cuando Y1 es un enlace covalente; entonces R1 no es H; 5 (d) cuando Y2 es un enlace covalente, entonces R2 no es H; y

(e) R6 y R7 no son ambos H; y

(f) excluyéndose 6-amino-9- (2- ( (diisopropiloxi) fosforilmetoxi) etil) -2-guanidino-9H-purina;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

En otra realización, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula Ia, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de ella; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ella; al menos un principio activo adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar o evitar una infección viral que comprende administrar, a un paciente que la necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ella; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un principio activo adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de HBV/VHC, otro fármaco para tratar el HBV/VHC, y sus combinaciones.

Descripción detallada Se hará referencia en detalle a ciertas reivindicaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas que se acompañan.

Definiciones A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos y frases poseen los siguientes significados:

Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto del nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto del nombre comercial.

De acuerdo con su uso en la presente, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula Ia" significa un compuesto de fórmula Ia, o una sal, solvato o derivado del mismo.

"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono cíclicos, normales, secundarios o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20) , 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10) , o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6) . Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilol (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH (CH3)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula Ia:

en la que: -X1-L1-X2-P (O) (Y1R1) (Y2R2) es:

Z2 está ausente; Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace covalente, -O- o -NR5-; o Y1-R1 y -Y2-R2 son cada uno independientemente -O-N=C (R6R7) ;

L2 es -NR5-, -O- o -S-; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C (O) -O-R5, -alquileno-O-C (O) -R5, -alquileno-OC (O) -O-R5 o arilo; R3 es alquilo, arilalquilo o heteroalquilo; R4 es H, halógeno, -OH, -O-alquilo, -O-alquileno-O-C (O) -O-R5, -O-C (O) -O-R5, -SH o -NH (R5) ;

R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo o alquilo sustituido con -X, -R, -O; =O, -OR, -SR, -S -, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC (=O) R, -S (=O) 2O-, -S (=O) 2O, -S (=O) 2R, -OS (=O) 2OR, -S (=O) 2NRR, -S (=O) R, -OP (=O) (OR) 2, -P (-O) (OR) 2, -P (=O) (O-) 2, -P (=O) (OH) 2, -P (O) (OR) (O-) , -C (=O) R, -C (S) R, -C (O) OR, -C (O) O -, -C (S) OR, -C (O) SR, -C (S) SR, -C (O) NRR, -C (S) NRR, -C (=NR) NRR, donde cada X es independientemente F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo;

en donde "alquilo, " es un hidrocarburo normal, secundario o terciario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alquileno, " se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros de radical monovalente obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo o átomos de carbono átomos de un alcano precursor que tiene de 1 a 20 átomos de carbono;

"arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillos aromáticos precursor que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; "arilalquilo, " se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono está reemplazado por un radical arilo, en el que el que el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono; "heteroalquilo, " se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S; y con las siguientes condiciones:

(a) cuando R4 es -OH y X1 es alquileno C1-C2 y L1 es fenileno y X2 es un enlace covalente o un alquileno C1-C2 y L2 es un -NH-, -O- o -S-, y R3 es alquilo y Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: ni R1 ni R2 son alquilo;

(b) cuando -L2-R3 es aminoalquilo o tioalquilo y R4 es H y X1 es alquileno o alquileno sustituido y L1 es -O- y X2 es -CH2- y Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: R1 y R2 no son ambos H ni ambos alquilo;

(c) cuando Y1 es un enlace covalente; entonces R1 no es H;

(d) cuando Y2 es un enlace covalente, entonces R2 no es H; y

(e) R6 y R7 no son ambos H; y

(f) excluyéndose 6-amino-9- (2- ( (diisopropiloxi) fosforilmetoxi) etil) -2-guanidino-9H-purina;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

- Y1-R1 y -Y2-R2 son ambos -OH.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R3 es -alquileno-O-alquilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R3 es -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2-O-CH3 o bencilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o un enlace covalente.

9. El compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

-Y1-R1 es -OH.

Y1 e Y2 son ambos -O-.

y

o sales o solvatos farmacéuticamente aceptabless del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende:

al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende además:

al menos un principio activo adicional.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que:

el principio activo adicional se selecciona del grupo que consta de interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde:

(1) dichos interferones se seleccionan del grupo que consta de rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFNalfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen) , feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferon alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(2) dichos análogos de ribavirina se seleccionan del grupo que comprende rebetol, copegus y viramidina (taribavirina) ;

(3) dichos inhibidores de NS5b polimerasa se seleccionan del grupo que consta de NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656) , VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048) , VCH-759, PF868554 y GSK625433;

(4) dichos inhibidores de NS3 proteasa del VHC se seleccionan del grupo que comprende SCH-503034 (SCH-7) , VX-950 (telaprevir) , BILN-2065, BMS-605339 y ITMN-191;

(5) dichos inhibidores de alfa-glucosidasa 1 se seleccionan del grupo que comprende MX-3253 (celgosivir) y UT231B;

(6) dichos hepatoprotectores se seleccionan del grupo que comprende IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y MitoQ;

(7) dichos inhibidores no nucleósidos de VHC se seleccionan del grupo que comprende derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1, 2, 4-tiadiazina, derivados de fenillalanina, GS-9190, A-831 y A-689; y

(8) dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan del grupo que comprende zadaxina, nitazoxanida (alinea) , BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilon (CPG-10101) , KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib) .

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección vírica.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además el uso de al menos un principio activo adicional.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho al menos un principio activo adicional se selecciona entre el grupo que consiste en:

interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que:

(1) dichos interferones se seleccionan del grupo que consta de rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFNalfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen) , feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(2) dichos análogos de ribavirina se seleccionan del grupo que comprende rebetol, copegus y viramidina (taribavirina) ;

(3) dichos inhibidores de NS5b polimerasa se seleccionan del grupo que consta de NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656) , VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048) , VCH-759, PF868554 y GSK625433;

(4) dichos inhibidores de NS3 proteasa del VHC se seleccionan del grupo que comprende SCH-503034 (SCH-7) , VX-950 (telaprevir) , BILN-2065, BMS-605339 y ITMN-191;

(5) dichos inhibidores de alfa-glucosidasa 1 se seleccionan del grupo que comprende MX-3253 (celgosivir) y UT231B;

(6) dichos hepatoprotectores se seleccionan del grupo que comprende IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y MitoQ;

(7) dichos inhibidores no nucleósidos de VHC se seleccionan del grupo que comprende derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1, 2, 4-tiadiazina, derivados de fenillalanina, GS-9190, A-831 y A-689; y

(8) dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan del grupo que comprende zadaxina, nitazoxanida (alinea) , BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilon (CPG-10101) , KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib) .