Micelas híbridas de copolímero en bloque con estereoquímica mixta para encapsulación de agentes hidrófobos.

Una micela que comprende un copolímero en múltiples bloques que incluye un bloque hidrofílico polimérico,

opcionalmente un poli(bloque de aminoácidos) entrecruzado o que puede ser entrecruzado, y un bloque depoli(aminoácidos) mixto D,L hidrófobo, caracterizado porque dicha micela tiene un núcleo interno, opcionalmenteun núcleo externo entrecruzado o que puede ser entrecruzado, y una capa hidrofílica.

Micelas híbridas de copolímero en bloque con estereoquímica mixta para encapsulación de agentes hidrófobos Referencia cruzada con solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad con la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con serial número 60/914.958, presentada el 30 de abril de 2007, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia.

Campo de la invención La presente invención se relaciona con el campo de la química de polímeros y más particularmente con copolímeros en múltiples bloques y con los usos de los mismos.

Antecedentes de la invención El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos ha mejorado dramáticamente la calidad de vida y la tasa de supervivencia de los pacientes que sufren de una variedad de trastornos. Sin embargo, se requiere de innovaciones en el suministro de los fármacos para mejorar la tasa de éxitos de estos tratamientos. Específicamente, aún se requiere de sistemas de suministro que reduzcan efectivamente la eliminación y/o el metabolismo prematuro de los agentes terapéuticos y el suministro de estos agentes específicamente a células enfermas reduciendo por lo tanto su toxicidad para las células sanas.

Los portadores nanoscópicos de fármacos diseñados en forma rotacional, o “nanovectores”, ofrecen un enfoque prometedor para el logro de estos objetivos debido a su habilidad inherente para vencer muchas barreras biológicas. Además, su funcionalidad múltiple permite la incorporación de grupos objetivo las células, agentes de diagnóstico, y una multitud de medicamentos en un único sistema de suministro. Las micelas poliméricas, formadas por medio del ensamble molecular de copolímeros en bloque funcionales anfifílicos, representan un tipo notable de nanovectores multifuncionales.

Las micelas poliméricas son particularmente atractivas debido a su capacidad para suministrar grandes cargas útiles de una variedad de medicamentos (por ejemplo, compuestos terapéuticos de moléculas pequeñas, proteínas y ADN/ARN) , su estabilidad mejorada in vivo comparada con la de otros portadores coloidales (por ejemplo, Iiposomas) , y su tamaño nanoscópico que permite la acumulación pasiva en tejidos enfermos, tales como tumores sólidos, por medio del efecto mejorado de penetración y retención (EPR) . Utilizando funciones de superficie apropiadas, se decoran adicionalmente las micelas poliméricas con grupos destinados a las células y reforzadores de penetración que pueden dirigirse activamente a células enfermas y ayudar a la entrada en la célula, dando como resultado un suministro mejorado específico para la célula.

Aunque el ensamble en sí mismo representa un método conveniente para el diseño completo de nanovectores, las fuerzas que dirigen y sostienen el ensamble de las micelas poliméricas dependen de la concentración y son inherentemente reversibles. En aplicaciones clínicas, donde las micelas poliméricas se diluyen rápidamente después de la aplicación, esta reversibilidad, junto con las altas concentraciones de los componentes de la sangre que desestabilizan la micela (por ejemplo, proteínas, lípidos, y fosfolípidos) , a menudo conduce a una disociación prematura de la micela cargada con el fármaco antes de alcanzar su objetivo en forma activa o pasiva. Para que las micelas poliméricas alcancen completamente su potencial dirigido a la célula y exploten sus múltiples funciones previstas, se debe mejorar su tiempo de circulación in vivo. Se requieren vehículos para suministro del fármaco, que sean infinitamente estables a la dilución después de la administración, que puedan esquivar barreras biológicas (por ejemplo, la asimilación por parte del sistema retículo endotelial (RES) ) , y el suministro de fármacos en respuesta al ambiente fisiológico encontrado en tejidos enfermos, tal como tumores sólidos.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Fe2O3.

La Figura 2 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Fe2O3.

La Figura 3 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Docetaxel.

La Figura 4 describe los resultados de dispersión dinámica de la luz de micelas encapsuladas con Letrozol.

La Figura 5 describe los resultados de un ensayo de citoxicidad sobre una micela de la presente invención.

La Figura 6 describe las curvas CMC de Ng-PEG12K-b-Poli (Asp) 10-b-PoIi (L-Leu13-co-L-Tyr17) -Ac (Ejemplo 21) y N3PEG12K-b-PoIi (Asp) 10-b-PoIi (D-Leu13-co-L-Tyr17) -Ac (Ejemplo 22) .

La Figura 7 describe las curvas CMC de N3-PEG12K-b-P (L-Glu (Bzl) 30) -AC (Ejemplo 17) y N3-PEG12K-b-Poli (LGlu (Bzl) 15-co-D-Glu (Bzl) 15) -Ac (Ejemplo 18) .

La Figura 8 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-P (L-GIu (BzI) 30) -Ac (Ejemplo 17) en DMSO-de.

La Figura 9 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-Poli (L-Glu (BzI) 15-co-D-GIu (BzI) 15) -Ac (Ejemplo 18) en DMSO-d6.

La Figura 10 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-Poli (Asp) 10-b-PoIi (L-Leu13-co-L-Tyr17) -Ac (Ejemplo 21) en DMSO-d6.

La Figura 11 describe la RMN 1H de la solución de N3-PEG12K-b-Poli (Asp) 10-b-Poli (D-Leu13-co-L-Tyr17) -Ac (Ejemplo 22) en DMSO-d6.

La Figura 12 describe los espectros de dicroísmo circular de N3-PEG12K-b-P (L-GIu (BzI) 30) -Ac (Ejemplo 17) y N3PEG12K-b-Poli (L-Glu (Bzl) 15-co-D-GÍU (Bzl) 15) -AC (Ejemplo 18) .

La Figura 13 describe los espectros de dicroísmo circular de N3-PEG12K-b-Poli (Asp) 10-b-PoIi (L-Leu13-co-L-Tyr17) -Ac (Ejemplo 21) y N3-PEG12K-b-Poli (Asp) 10-b-Poli (D-Leu13-co-L-Tyr17) -Ac (Ejemplo 22) .

Descripción detallada de ciertas formas de realización de la invención 1. Descripción General:

De acuerdo con una forma de realización, la presente invención proporciona una micela que comprende un copolímero en múltiples bloques que incluye un bloque hidrofílico polimérico, opcionalmente un poli (bloque de aminoácidos) entrecruzado o que puede ser entrecruzado, y un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo, caracterizado porque dicha micela tiene un núcleo interno, opcionalmente un núcleo externo entrecruzado o que puede ser entrecruzado, y una capa hidrofílica. Se apreciará que el bloque polimérico hidrofílico corresponde a la capa hidrofílica, el poli (bloque de aminoácidos) opcionalmente entrecruzado o que puede ser entrecruzado corresponde al núcleo exterior opcionalmente entrecruzado, y el bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo corresponde al núcleo interior.

El bloque de “poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo” como se describe aquí, consiste de una mezcla de enantiómeros D y L para facilitar la encapsulación de las fracciones hidrófobas. Está bien establecido que los homopolímeros y copolímeros de aminoácidos, que consisten de un único estereoisómero, pueden exhibir estructuras secundarias tales como la hélice a o la lámina º. Véase a-Aminoacid N-Caroboxy-Anhydrides and Related Heterocycles, H. R. Kricheldorf, Springer-Verlag, 1987. Por ejemplo, el poIi (L-glutamato de bencilo) exhibe típicamente una conformación de hélice a; sin embargo, esta estructura secundaria puede ser rota por un cambio de solvente o temperatura (véase Advances in Protein Chemistr y XVI, P. Urnes y P. Doty, Academic Press, New York 1961) . La estructura secundaria puede ser rota también por medio de la incorporación de aminoácidos estructuralmente disímiles tales como aminoácidos que forman un lámina º (por ejemplo prolina) o a través de la incorporación de aminoácidos con una estereoquímica diferente (por ejemplo, la mezcla de estereoisómeros D y L) , que resulta en poli (aminoácidos) con una conformación aleatoria en espiral. Véase Sakai, R.; Ikeda, S.; Isemura, T. Bull Chem. Soc. Japón 1969, 42, 1332 - 1336, Paolillo, L.; Temussi, P. A.; Bradbur y , E. M.; Crane-Robinson, C. Biopolymers 1972, 11, 2043 - 2052, y Cho, I.; Kim, J. B.; Jung, H. J. Polymer 2003, 44, 5497 - 5500.

Aunque los métodos que influyen sobre la estructura secundaria de poli (aminoácidos) se conocen desde hace algún tiempo, sorprendentemente se ha descubierto que los copolímeros en bloque que poseen una conformación aleatoria en espiral son particularmente útiles para la encapsulación de moléculas hidrófobas y nanopartículas cuando se las compara con copolímeros en bloque similares que poseen un segmento helicoidal. Sin ánimo de ceñirnos a ninguna teoría en particular, se cree que los copolímeros en bloque suministrados que tienen una conformación en espiral - espiral permiten un empaquetamiento y carga eficientes de fracciones hidrófobas dentro... [Seguir leyendo]

1. Una micela que comprende un copolímero en múltiples bloques que incluye un bloque hidrofílico polimérico, opcionalmente un poli (bloque de aminoácidos) entrecruzado o que puede ser entrecruzado, y un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo, caracterizado porque dicha micela tiene un núcleo interno, opcionalmente un núcleo externo entrecruzado o que puede ser entrecruzado, y una capa hidrofílica.

2. La micela de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el copolímero en múltiples bloques es de fórmula I:

en donde:

n e.

10. 2500;

m es 0 a 1000;

m’ es 2 a 1000;

Rx es un grupo de cadena lateral de aminoácidos naturales o no naturales que es capaz de entrecruzamiento;

Ry forma un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo;

R1 es -Z (CH2CH2Y) p (CH2) tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- u -S-;

p es 0 - 10;

t es 0 - 10; y

R3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona d.

9. 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

5. 8 miembros, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

8. 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 -5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

- Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

R2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N (R4) 2, -N R4C (O) R4, -NR4C (O) N (R4) 2, NR4C (O) OR4, o -NR4SO2R4; y

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo alifático, saturado, parcialmente insaturado, d.

5. 8 miembros, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

8. 10 miembros, o un anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

4. 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 1 -4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

3. La micela de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, preferiblemente en donde R3 es un grupo alifático sustituido con uno o más de CN, N3, trimetilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, N-metil propiolamido, N-metiI-4-acetilenilanilino, N-metil-4-acetilenilbenzoamido, bis- (4-etinil-bencil) -amino, dipropargilamino, di-hex-5-iniI-amino, di-pent-4-iniI-amino, di-but-3-inil-amino, propargiloxi, hex-5-iniloxi, pent-4iniloxi, di-but-3-iniloxi, N-metiI-propargilamino, N-metil-hex-5-iniI-amino, N-metil-pent4-inilamino, N-metiI-but-3-iniIamino, 2-hex-5-iniIdisuIfaniIo, 2-pent-4-inildisulfanilo, 2-but-3-iniIdisuIfaniIo, o 2-propargildisulfanilo, preferiblemente adicionalmente en donde R3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente adicionalmente en donde R3 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más de CN, N3, NO2, -CH3, -CH2N3, -CH=CH2, -C=CH, Br, I, F, bis- (4-etiniIbencil) -amino, dipropargilamino, di-hex-5-iniI-amino, di-pent-4-inil-amino, di-but-3-inil-amino, propargiloxi, hex-5-iniloxi, pent-4-iniloxi, di-but-3-iniloxi, 2-hex-5-iniloxi-etildisulfanilo, 2-pent-4-iniloxi-etildisulfanilo, 2-but-3-iniIoxietildisulfanilo, 2-propargiIoxi-etildisulfanilo, bis-benciIoxi-metilo, [1, 3]dioxoIan-2-ilo, y [1, 3]dioxan-2-iIo.

4. La micela de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3 es un grupo que contiene azida o un grupo que contiene alquino, o en donde Q es un enlace de valencia, o en donde Q es una cadena de alquileno C1 - 12 saturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, C (O) O-, o -C (O) -, en donde -Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo que tiene 0

- 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0

- 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o

en donde Rx es un grupo de cadena lateral de aminoácidos natural o no natural seleccionada de una cadena lateral de ácido glutámico, una cadena lateral de ácido aspártico, una cadena lateral de cisteína, una cadena lateral de serina, una cadena lateral que contiene aldehído, una cadena lateral de lisina, una cadena lateral de arginina, una cadena lateral que contiene imidazol, una cadena lateral que contiene bencimidazol, o una cadena lateral de histidina.

5. La micela de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Ry consiste de una mezcla de grupos de cadena lateral de aminoácidos D-hidrófobos y L-hidrofílicos de tal manera que el bloque completo de poli (aminoácidos) que contiene Ry es hidrófobo, preferiblemente en donde Tyr consiste de una mezcla de grupos de cadena lateral de aminoácidos hidrófobos seleccionados de Dleucina, D-fenilalanina, D-alanina, D-aspartato de bencilo, o D-glutamato de bencilo, y uno o más de L-tirosina, Lcisteína, L-serina, L-ácido aspártico, L-ácido glutámico, L-DOPA, L-histidina, L-lisina, L-ornitina, o L-arginina, preferiblemente adicionalmente en donde la mezcla de grupos de cadena lateral de aminoácidos L-hidrofílicos y D-hidrófobos se selecciona de Ltirosina y D-Ieucina, L-tirosina y D-fenilalanina, L-serina y D-fenilalanina, L-ácido aspártico y D-fenilalanina, L-ácido glutámico y D-fenilalanina, L-tirosina y D-glutamato de bencilo, L-tirosina y D-aspartato de bencilo, L-serina y Dglutamato de bencilo, L-serina y D-aspartato de bencilo, L-ácido aspártico y D-glutamato de bencilo, L-ácido aspártico y D-aspartato de bencilo, L-ácido glutámico y D-glutamato de bencilo, L-ácido glutámico y D-aspartato de bencilo, L-ácido aspártico y D-Ieucina, y L-ácido glutámico y D-Ieucina.

6. La micela de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2a es -NHC (O) R4, -NHR4 o -N (R4) 2, en donde cada R4 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, preferiblemente en donde R2a es -NHR4 o -N (R4) 2, en donde cada R4 es independientemente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 2- (tetrahidropiran-2-iloxi) etilo, piridin-2ildisulfanilmetilo, metildisulfanilmetilo, (4-acetilenilfenil) metilo, 3- (metoxicarbonil) -prop-2-inilo, metoxicarbonilmetilo, 2 (N-metil-N- (4-acetilenilfenil) carbonilamino) -etilo, 2-ftalimidoetilo, 4-bromobencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4iodobencilo, 4-propargiloxibencilo, 2-nitrobencilo, 4- (bis-4-acetilenilbencil) aminometil-bencilo, 4-propargiloxi-bencilo,

4-dipropargilamino-bencilo, 4- (2-propargiloxi-etildisulfanil) bencilo, 2-propargiloxi-etilo, 2-propargildisulfanil-etilo, 4propargiloxi-butilo, 2- (N-metil-N-propargilamino) etilo, 2- (2-dipropargilaminoetoxi) -etilo, vinilo, alilo, crotilo, 2-propenilo, but-3-enilo, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH (OCH3) 2, 4- (bis-benciloximetil) fenilmetilo, -CC=CH, -CH2C=CH, -CH2C=CCH3, o -CH2CH2C=CH.

7. La micela de acuerdo con la reivindicación 2, en donde m es 0 y el copolímero en múltiples bloques es de fórmula I-a:

en donde:

n e.

10. 2500;

m’ es 2 a 1000;

Ry forma un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo;

R1 es -Z (CH2CH2Y) p (CH2) tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- u -S-;

p es 0 - 10;

t es 0 - 10; y

R3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona d.

9. 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

5. 8 miembros,

o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

8. 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 -5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-,

O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

- Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

R2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N (R4) 2, -NR4C (O) R4, -NR4C (O) N (R4) 2, NR4C (O) OR4, o -NR4SO2R4; y

cada R4 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo alifático, saturado, parcialmente insaturado, d.

5. 8 miembros, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

8. 10 miembros, o un anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

8. La micela de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero en múltiples bloques es de fórmula III:

en donde:

n e.

10. 2500;

m es 1 a 1000;

m’ es 2 a 1000;

L es una cadena hidrocarbonada C1 -12 de cadena lineal o ramificada, saturada o no saturada, bivalente, en donde 0

- unidades de metileno de L son independientemente reemplazadas por -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

- M- es un metal bivalente adecuado;

- Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, o azufre;

Ry forma un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo;

R1 es -Z (CH2CH2Y) p (CH2) tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- u -S-;

p es 0 - 10;

t es 0 - 10; y

R3 es -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona d.

9. 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

5. 8 miembros, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

8. 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

- Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

R2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N (R4) 2, -NR4C (O) R4, -NR4C (O) N (R4) 2, NR4C (O) OR4, o -NR4SO2R4; y

cada R4 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo alifático, saturado, parcialmente insaturado, d.

5. 8 miembros, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

8. 10 miembros, o un anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

4. 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 1 -4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

9. Un copolímero en múltiples bloques de fórmula I:

en donde: n e.

10. 2500; m es 0 a 1000; m’ es 2 a 1000; Rx es un grupo de cadena lateral de aminoácidos naturales o no naturales que es capaz de entrecruzamiento; Ry forma un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo;

R1 es -Z (CH2CH2Y) p (CH2) tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C C-, o -CH2-; cada Y es independientemente -O- u -S-; p es 0 - 10; t es 0 - 10; y

R3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona d.

9. 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

5. 8 miembros, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

8. 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 -5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

- Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un R2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N (R4) 2, -N R4C (O) R4, -NR4C (O) N (R4) 2, NR4C (O) OR4, o -NR4SO2R4; y

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo alifático, saturado, parcialmente insaturado, d.

5. 8 miembros, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

8. 10 miembros, o un anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

4. 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 1 -4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, preferiblemente en donde (a) m es 0 y el copolímero en múltiples bloques es de fórmula I-a:

en donde:

n e.

10. 2500;

m’ es 2 a 1000;

Ry forma un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo;

R1 es -Z (CH2CH2Y) p (CH2) tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- u -S-;

p es 0 - 10;

t es 0 - 10; y

R3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona d.

9. 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

5. 8 miembros, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

8. 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 -5

heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

-Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

R2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N (R4) 2, -NR4C (O) R4, -NR4C (O) N (R4) 2, NR4C (O) OR4, o -NR4SO2R4; y cada R4 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo alifático, saturado, parcialmente insaturado, d.

5. 8 miembros, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

8. 10 miembros, o un anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

4. 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 1 -4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o (b) en donde Rx está entrecruzado y dicho copolímero en múltiples bloques es de fórmula III:

en donde: n e.

10. 2500; m es 1 a 1000;

m’ es 2 a 1000; L es una cadena hidrocarbonada C1 -12 de cadena lineal o ramificada, saturada o no saturada, bivalente, en donde 0

- unidades de metileno de L son independientemente reemplazadas por -M-, -Cy-, -O-, -NH-, -S-, OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

- M- es un metal bivalente adecuado;

-Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, o azufre;

Ry forma un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo;

R1 es -Z (CH2CH2Y) p (CH2) tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- u -S-;

p es 0 - 10;

t es 0 - 10; y

R3 es -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona d.

9. 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

5. 8 miembros, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

8. 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre; Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

-Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

R2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N (R4) 2, -NR4C (O) R4, -NR4C (O) N (R4) 2, NR4C (O) OR4, o 10 NR4SO2R4; y

cada R4 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo alifático, saturado, parcialmente insaturado, d.

5. 8 miembros, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

8. 10 miembros, o un anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o una fracción detectable, o:

se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

4. 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 1 -4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

10. La micela de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el copolímero en múltiples bloques se selecciona apartir 20 de cualquiera de los siguientes compuestos que tienen la fórmula:

en donde w es 50 a 400, x es 0 - 30, y es 1 - 50, z es 1 - 50, y p es la suma de y y z con o compuestos que tienen la fórmula:

o compuestos que tienen la fórmula:

en donde w es 50 a 400, x es 0 - 30, y es 1 - 50, z es 1 - 50, y p es la suma de y y z, con o compuestos que tienen la fórmula:

en donde w es 50 a 400, x es 0 - 30, y es 1 - 50, z es 1 - 50, y p es la suma de y y z, con o compuestos que tienen la fórmula:

en donde w es 50 a 400, x es 0 - 30, y es 1 - 50, z es 1 - 50, y p es la suma de y y z, con o compuestos que tienen la fórmula:

en donde w es 50 a 400, x es 0 - 30, y es 1 - 50, z es 1 - 50, y p es la suma de y y z, con o que tienen la fórmula:

en donde w es 50 a 400, x es 0 - 30, y es 1 - 50, z es 1 - 50, y p es la suma de y y z, con 11. La micela de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la micela tiene un fármaco hidrófobo encapsulado en ella.

12. La micela de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el fármaco es un agente quimioterapéutico, preferiblemente en donde el agente quimioterapéutico es docetaxel, taxol, SN-38, irinotecano, Letrozol, o doxorrubicina.

13. La micela de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 está conjugado con un grupo seleccionado a partir de marcadores primarios, colorantes, proteínas, oligopéptidos, anticuerpos, monosacáridos, oligosacáridos, vitaminas, u 10 otras biomoléculas pequeñas.

14. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende la micela de acuerdo con la reivindicación 1, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. La micela de acuerdo con la reivindicación 12, o una composición farmacéuticamente aceptable de la misma, para tratar cáncer en un paciente.

16. Un método para preparar la micela de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho método las etapas de:

(a) proveer un copolímero en múltiples bloques de fórmula I:

en donde:

n e.

10. 2500;

m es 1 a 1000;

m’ es 2 a 1000;

Rx es un grupo de cadena lateral de aminoácidos naturales o no naturales que es capaz de entrecruzamiento;

Ry forma un bloque de poli (aminoácidos) mixto D, L hidrófobo;

R1 es -Z (CH2CH2Y) p (CH2) tR3, en donde:

Z es -O-, -S-, -C C-, o -CH2-;

cada Y es independientemente -O- u -S-;

p es 0 - 10;

t es 0 - 10; y

R3 es hidrógeno, -N3, -CN, una amina monoprotegida, una amina diprotegida, un aldehído protegido, un hidroxilo protegido, un ácido carboxílico protegido, un tiol protegido, un éter corona d.

9. 30 miembros, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

5. 8 miembros, o un anillo arilo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado d.

8. 10 miembros, o un anillo arilo bicíclico que tiene 0 -5 heteroátomos independientemente seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

Q es un enlace de valencia o una cadena hidrocarbonada C1 - 12 de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente, en donde 0 - 6 unidades de metileno de Q son independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -NH-, -S-, -OC (O) -, -C (O) O-, -C (O) -, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -OC (O) NH-, o -NHC (O) O-, en donde:

- Cy- es un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

5. 8 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo saturado, parcialmente insaturado, bivalente d.

8. 10 miembros opcionalmente sustituido, o anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

R2a es una amina monoprotegida, una amina diprotegida, -N (R4) 2, -N R4C (O) R4, -NR4C (O) N (R4) 2, NR4C (O) OR4, o -NR4SO2R4; y

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo alifático, saturado, parcialmente insaturado, d.

5. 8 miembros, o anillo ariIo que tiene 0 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

8. 10 miembros, o un anillo ariIo bicíclico que tiene 0 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

se toman dos R4 sobre el mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, d.

4. 7 miembros, opcionalmente sustituido, o anillo ariIo que tiene 1 -4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

(b) combinar dicho compuesto de fórmula I con un agente terapéutico; y

(c) tratar la micela resultante con un reactivo de entrecruzamiento para entrecruzar Rx.

17. la micela de acuerdo con la reivindicación 7, en donde Ry consiste de una mezcla de aminoácidos D-hidrófobos y L-hidrófobos seleccionados de D-glutamato de bencilo y L-glutamato de bencilo, D-aspartato de bencilo y Laspartato de bencilo, D-aspartato de bencilo y L-glutamato de bencilo, o D-glutamato de bencilo y L-aspartato de bencilo, preferiblemente en donde el copolímero en múltiples bloques se selecciona de o, en donde: cada w es independientemente 50 a 400, cada y es independientemente 1 a 50,

cada z es independientemente 1 a 50, y cada p es la suma de y y z.