Métodos de administración de tetrahidrobiopterina, composiciones asociadas y métodos de medición.

Tetrahidrobiopterina (BH4) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en eltratamiento de la hipernilalaninemia,

en donde la BH4 o una sal de la misma se administra por vía oral dentrode un periodo de 0 a 30 minutos después de una comida.

Métodos de administración de tetrahidrobiopterina, composiciones asociadas y métodos de medición Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes Provisionales Estadounidenses Nros. 60/922, 821, presentada el 11 de Abril del 2007, y 61/019, 753, presentada el 8 de Enero del 2008.

Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La presente invención se dirige de manera general a composiciones para tratar trastornos que responden a BH4, y a composiciones para detectar y cuantificar biopterinas.

Antecedentes de la tecnología relacionada La tetrahidrobiopterina (denominada en la presente invención como BH4) es una amina biogénica de la familia de pterina natural que es un cofactor para un número de enzimas diferentes, que incluyen hidroxilasa de fenilalanina (PAH) , hidroxilasa de tirosina, hidroxilasa de triptófano y sintasa de óxido nítrico. Las pterinas están presentes en fluidos y tejidos fisiológicos en formas reducidas y oxidadas, sin embargo, únicamente la 5, 6, 7, 8, tetrahidrobiopterina es biológicamente activa. Es una molécula quiral y el enantiómero 6R es conocido por ser el enantiómero biológicamente activo. Para una revisión detallada de la síntesis y trastornos de BH4, consultar la referencia Blau et al., 2001 (Trastornos de tetrahidrobiopterina y aminas biogénicas relacionadas. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B, eds. Bases Metabólicas y Moleculares de Enfermedad Heredada, 8ª edición, Nueva York: McGraw-Hill, 2001: 1275-1776) .

Fiege et al., en su publicación Genéticas y Metabolismo Molecular 81:45-51 (2004) , estudió la farmacocinética de la tetrahidrobiopterina administrada por vía oral (BH4) , y sugirió una “variabilidad más bien grande de BH4 administrada por vía oral, probablemente debido a una diferente absorción en el intestino y/o al efecto del primer pasaje”.

La patente US-A-4, 550, 109 muestra biopterinas lipoideas y tetrahidrobiopterinas que son solubles en aceite y que pueden ser formuladas como un producto farmacéutico con base en aceite para el tratamiento de la Fenilcetonuria, Parkinson, depresión, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con la deficiencia de biopterina.

El uso de tetrahidrobiopterina ha sido propuesto para tratar una variedad de diferentes estados de enfermedad, y existe la necesidad de métodos alternativos y mejorados para administrar este fármaco.

Resumen de la Invención La presente invención hace referencia a 6R- (L-eritro) -5, 6, 7, 8- tetrahidrobiopterina (BH4) , o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de la hiperfenilalaninemia, de manera que mejore o maximice su biodisponibilidad por vía oral y/o mejore u optimice la consistencia de la biodisponibilidad por vía oral de una administración a la siguiente. Dichos usos pueden ser aplicados en el tratamiento de cualquier otro trastorno que responda a BH4, incluyendo enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares, anemia y trastornos neuropsiquiátricos. Los usos de la presente invención permiten, de manera ventajosa, un mejor control de los síntomas clínicos, por ejemplo, fluctuación reducida en niveles de fenilalanina en plasma, presión sanguínea, niveles neurotransmisores, u otros parámetros clínicos.

Tal como se utiliza en la presente invención, BH4 hace referencia a 6R- (L-eritro) -5, 6, 7, 8- tetrahidrobiopterina. El término BH4 tal como se utiliza en la presente invención, también debe comprenderse que significa, de manera opcional, una sal farmacéuticamente aceptable de 6R- (L-eritro) -5, 6, 7, 7- tetrahidrobiopterina, a menos que el contexto lo indique de otra manera.

El alcance de la invención se encuentra limitado por las reivindicaciones anexas.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona tetrahidrobiopterina (BH4) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de la hiperfenilalaninemia, en donde la BH4 o una sal de la misma, se administra por vía oral dentro de un periodo de 0 a 30 minutos después de una comida.

En un modo de realización a modo de ejemplo, se informa al paciente que la absorción de la tetrahidrobiopterina aumenta cuando se ingiere con alimentos, en comparación a cuando se ingiere sin alimentos. En algunos modos de realización, se informa al paciente de que la ingestión poco tiempo después de una comida, por ejemplo, una comida con alto contenido en grasa, o alto contenido calórico, da como resultado un incremento en cualquiera de uno, dos, tres o todos de los siguientes parámetros: concentración media en plasma, Cmax, AUC, AUC (0-t) y/o (AUC (inf) . En modos de realización a modo de ejemplo, al paciente se le informa de que la administración de BH4 con una comida con alto contenido en grasa incrementa Cmax y AUC en comparación con la administración de BH4 sin alimentos (en una condición en ayunas) . En algunos modos de realización, el incremento relativo puede ser de al menos el 20% o el 30%, o más.

En modos de realización alternativos o adicionales a los modos de realización anteriores, el método para administrar tetrahidrobiopterina comprende informar al paciente que la absorción de tetrahidrobiopterina se incrementa cuando se ingiere como un comprimido intacto, en comparación a cuando se ingiere después de disolverse en un líquido. En algunos modos de realización, al paciente se le informa de que la ingestión de comprimidos intactos da como resultado un incremento en cualquiera de los siguientes parámetros: concentración media en plasma, la Cmax, el AUC, AUC (0-t) o AUC (inf) . En realizaciones a modo de ejemplo, al paciente se le informa de que la administración de BH4 en la forma de un comprimido intacto incrementa la Cmax y el AUC, en comparación con la administración de BH4 después de disolverse en un líquido. En algunos modos de realización, el incremento relativo puede ser de al menos 20% o más.

Se pueden llevar a cabo cualquiera de los modos de realización anteriores, proporcionando o administrando tetrahidrobiopterina en un envase que contenga una etiqueta impresa que informe al paciente de los cambios en los parámetros de absorción descritos anteriormente.

La presente invención comprende el paso de proporcionar al paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de tetrahidrobiopterina. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de la condición a ser tratada, y puede determinarse fácilmente a través del médico que realiza el tratamiento, en base a mejoras en los síntomas clínicos deseados.

En un modo de realización a modo de ejemplo, dichos usos implican administrar BH4 en una forma disuelta, en donde la formulación se disuelve en un líquido que incluye, pero no se limita a, agua, jugo de naranja y jugo de manzana. Por lo tanto, BH4 puede ingerirse como un producto líquido o disolverse previamente a partir de una forma de dosificación sólida o semisólida antes de la ingestión. En un modo de realización adicional, la BH4 también puede disolverse en la cavidad oral a partir de una forma de dosificación sólida o semisólida antes de ingerir la solución disuelta.

En otra realización a modo de ejemplo, dichos usos implican administrar BH4 en una forma de dosificación sólida que incluye, pero no se limita a, comprimidos, cápsulas, caramelos, grageas, polvos y gránulos, o una forma semisólida, que incluye pero no se limita a un rociado oral en una gelatina, la cual se ingiere sin disolverse en un líquido que incluye, pero no se limita a, agua, jugo de naranja y jugo de manzana, antes de ingerirla.

En otro modo de realización, dichos usos implican administrar BH4, ya sea ingerido en forma de dosificación sólida o semisólida, o disuelto en un líquido, con alimentos, es decir, con una comida con un alto contenido en grasa o una comida con alto contenido en grasa y/o alto contenido calórico. La presente invención contempla además que la BH4, ya sea ingerido o disuelto, se administre en un momento específico que incluye pero no se limita a la mañana, el día, la noche, al mismo momento del día, con alimentos, por ejemplo, comida con alto contenido en grasa o una comida con alto contenido en grasa y/o alto contenido calórico, una o más veces al día. En una realización a modo de ejemplo, la BH4 se ingiere una vez al día como una forma de dosificación sólida justo después de las comidas. En un modo de realización preferente, la forma de dosificación sólida es un comprimido o una cápsula formulada. En más realizaciones a modo de ejemplo, la BH4 se ingiere dentro de un periodo de aproximadamente 0 a 30 minutos, o 5 a 20 minutos, de tomar... [Seguir leyendo]

Tetrahidrobiopterina (BH4) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de la hipernilalaninemia, en donde la BH4 o una sal de la misma se administra por vía oral dentro de un periodo de 0 a 30 minutos después de una comida.

2 La BH4 o su sal para el uso según la reivindicación 1, en donde la BH4 o una sal de la misma es para su administración por vía oral con una comida.

La BH4 o su sal para el uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la comida comprende una comida de alto contenido en grasa, y alto contenido calórico.

La BH4 o su sal para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde la BH4 o la sal de la 10 misma es para su administración en una dosis total diaria de 1 mg/kg hasta 20 mg/kg.

La BH4 o su sal para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde la BH4 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra disuelta en un líquido.

La BH4 o su sal para su uso según una de las reivindicaciones 1-5 en donde la BH4 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra ingiriéndola en una forma de dosificación sólida.

7 La BH4 o su sal para su uso según la reivindicación 6 en donde la forma de dosificación sólida es un comprimido.

La BH4 o su sal para su uso según la reivindicación 6, en donde la forma de dosificación sólida es una cápsula.

La BH4 o su sal para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la BH4 o una sal 20 farmacéuticamente aceptable de la misma es para la administración sólo una vez por semana.

10. La BH4 o su sal para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el paciente sufre de fenilcetonuria (PKU) , incluyendo PKU suave o clásica.

11. La BH4 o su sal para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la BH4 o una sal de la misma se administra dentro de un periodo de 5-20 minutos después de una comida.

12. La BH4 o su sal para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en donde la BH4 o una sal de la misma se administra al mismo tiempo una vez al día.

13. La BH4 o su sal para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la BH4 se administra con una comida para aumentar la absorción de BH4.