Método para reducir deposición amiloide, neurotoxicidad amiloide y microgliosis con enantiomero (-)-nilvadipina.

(-)-Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para su uso en un método para reducir la deposición de Aß,

neurotoxicidad de Aß y microgliosis en un animal o humano que sufre una enfermedad o condición amiloidogénicacerebral.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un método para tratar los efectos patofisiológicos de enfermedades amiloidogénicas, tales como enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, el método incluye la administración de (-) enantiómero de nilvadipina para oponer los efectos patofisiológicos en el cerebro de animales o humanos que sufren de enfermedades asociadas con angiopatía amiloide cerebral, tal como enfermedad de Alzheimer, con menores efectos secundarios antihipertensivos en comparación con la mezcla racémica de nilvadipina.

Antecedentes de la invención Descripción de técnica relacionada La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más común de la vejez, que sufre aproximadamente el 1% de la población de más de 65 años. Los rasgos característicos de la enfermedad incluyen la acumulación progresiva de ovillos neurofibrilares intracelulares, placas seniles paenquimatosas extracelulares y depósitos cerebrovasculares en el cerebro. El principal componente de placas seniles y depósitos cerebrovasculares es el péptido β-amiloide (Aβ) de aminoácido 39-43 que se deriva proteolíticamente de la proteína precursora amiloide (PPA) , una glicoproteína transmembranal.

PPA es una proteína de única transmembrana con un dominio de terminal amino extracelular de aminoácido 590-680 y una cola citoplásmica de aproximadamente 55 aminoácidos. El ARN mensajero del gen de PPA en el cromosoma 21 sufre una unión alternativa para producir ocho isoformas posibles, tres de las cuales (isoformas de 695, 751 y 770 aminoácidos) predominan en el cerebro. PPA sufre procesamiento proteolítico a través de tres actividades enzimáticas, denominadas α-, β-y γ-secretasa. Alfa-secretasa parte PPA en el aminoácido 17 del dominio de Aβ, liberando de este modo el gran fragmento soluble de amino-terminal α-PPA para secreción. Debido a que α-secretasa se parte dentro del dominio de Aβ, esta partición excluye la formación de Aβ. Alternativamente, PPA puede partirse por β-secretasa para definir el amino terminal de Aβ y para generar fragmento β-PPA soluble de amino terminal. La partición posterior del dominio intracelular carboxi-terminal de PPA por γ-secretasa da como resultado la generación de múltiples péptidos, siendo los dos más comunes Aβ de aminoácido 40 (Aβ40) y Aβ de aminoácido 42 (Aβ42) . Aβ40 comprende 90-95% de Aβ secretado y es la especie predominante recuperada de fluido cerebroespinal (Seubert et al., Nature, 359:325-7, 1992) . En cambio, menos del 10% de Aβ secretado es Aβ42. A pesar de la relativa escasez de producción de Aβ42, Aβ42 es la especie predominante encontrada en palcas y se deposita inicialmente, quizás debido a su habilidad para formar agregados amiloides solubles más rápidamente que Aβ40 (Jarret et al., Biochemistr y , 32:4693-7, 1993) . Se cree que la acumulación anormal de Aβ en el cerebro se debe a la sobre-expresión o procesamiento alterado de PPA.

De este modo, se cree que los péptido Aβ juegan un papel crítico en la patobiología de EA, como todas las mutaciones asociadas con la forma familiar de EA dan como resultado el procesamiento alterando de estos péptidos de PPA. De hecho, los depósitos de fibrillas insolubles o agregadas de Aβ en el cerebro son una características neuropatológica prominente de todas las formas de EA, sin tener en cuenta la predisposición genética del sujeto.

Simultáneo a la deposición de Aβ, existe una fuerte activación de secuencias inflamatorias en el cerebro de EA, incluyendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias y reactivos en fase aguda en un alrededor de los depósitos de Aβ (McGeer et al., J Leukocyte Biol., 65:409-15, 1999) . Se piensa que la activación de las células inmunes innatas residentes del cerebro, las microgliales, está íntimamente implicada en esta cascada inflamatoria. Se ha demostrado que las microgliales reactivas producen citoquinas pro-inflamatorias, tales como proteínas inflamatorias y reactivos en fase aguada, tales como alfa-1-antiquimotripsina, factor β del crecimiento transformador, apolipoproteína E y factores de complemento, habiéndose demostrado que todos ellos están localizados en las placas Aβ y para promover la “condensación” o maduración de placa Aβ (Nilsson et al., J. Neurosci. 21:1444-5, 2001) , y que a en grandes niveles promueven neurodegeneración. Estudios epidemiológicos han demostrado que pacientes que usan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tienen tanto como el 50% de menor riesgo de EA (Rogers et al., Neurobiol. Aging 17:681-6, 1996) , y la evaluación post-mortem de pacientes de EA que se sometieron a tratamiento de AINE han demostrado que la reducción del riesgo está asociada al menos número de microgliales activadas (Mackenzie et al., Neurology 50:986-90, 1998) . Además, cuando a los ratones Tg APPsw, un modelo de ratón para enfermedad de Alzheimer, se les dio un AINE (ibuprofeno) , estos animales mostraron reducción en depósitos de Aβ, astrocitosis, y neuritis distrófica, estableciendo una correlación con la menor activación microglial (Lim et al., J. Neurosci. 20:5709-14, 2000) .

Los productos del proceso inflamatorio en el cerebro de EA pueden por lo tanto exacerbar patología de EA. Además, hay evidencia de que los microgliales activados en cerebro de EA, en lugar de despejar Aβ, son patogénicos al promover fibrilogénesis de Aβ y la consecuente deposición como placas seniles (Wegiel et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 100:356-64, 2000) .

También se ha sugerido que la patogénesis de EA es debida a las propiedades neurotóxicas de Aβ. La citotoxicidad de Aβ se estableció primero en cultivos de células primarias de cerebros de roedores y también en cultivos de células humanas. El trabajo de Mattson et al. (J. Neurosci., 12:376-389, 1992) indica que Aβ, en presencia del glutamato neurotransmisor excitatorio, causa un incremento patológico inmediato en calcio intracelular, lo que se cree que es muy tóxico para la célula por medio de sus mayores actividades del segundo mensajero.

La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2005/0009885 (13 Enero, 2005) (Mullan et al.) desvela un método para reducir la deposición de Aβ usando nilvadipina, así como métodos para diagnosticar enfermedades amiloidogénicas cerebrales usando nilvadipina. Sin embargo, la Patente de Estados Unidos 4.338.322 describe nilvadipina por sus efectos antihipertensivos. Nilvadipina (NIVADIL™) ha recibido aprobación reglamentaria en Irlanda para tratamiento de hipertensión en una dosis de 8 mg por día, o 16 mg por día si no se consigue un adecuado efecto anti-hipertensivo con 8 mg por día. Véase también Patente de Estados Unidos 5.508.413, que desvela efectos antihipertensivos del (+) -enantiómero de nilvadipina. La nilvadipina racémica y su efecto en el flujo sanguíneo cerebral regional en sujetos humanos se presentan en Hanyu et al. (Nuclear Medicine Communications, vol. 28, nº 4, páginas 281-287, Abril 2007) .

A pesar de los artículos indicados anteriormente, existe una necesidad de una profilaxis para la progresión inexorable de degeneración cerebral que es un marcador característico de EA, donde la profilaxis se dirige a la deposición de Aβ, neurotoxicidad de Aβ, inflamación activada microglial y alteración o sobreexpresión de PPA que se ve en pacientes de EA con tratamiento terapéuticamente efectivo con mínimos efectos secundarios tales como reducción o deseada o excesiva en presión arterial.

Resumen de la invención Con el fin de cumplir esta necesidad, la presente invención proporciona métodos para reducir la deposición de Aβ, neurotoxicidad de Aβ y microgliosis en un animal o humano que sufre de una enfermedad amiloidogénica cerebral, tal como enfermedad de Alzheimer (EA) , administrando al animal o humano cantidades terapéuticamente efectivas de (-) -nilvadipina enantioméricamente enriquecida. En particular, la presente invención proporciona la administración de (-) -nilvadipina enantioméricamente enriquecida con un efecto hipotensor reducido en comparación con la misma cantidad de nilvadipina racémica. Además, la administración de (-) -nilvadipina enantioméricamente enriquecida permite mayores dosis en comparación con la administración de nilvadipina racémica o (+) -nilvadipina debido a una reducción en el efecto hipotensor. Por ejemplo, los datos aquí presentados demuestran una contracción aórtica de referencia cuando se desafió con FPL64176 para el (-) -enantiómero, cuando se correlaciona con vasoactividad reducida para el (-) -enantiómero en comparación... [Seguir leyendo]

1. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para su uso en un método para reducir la deposición de Aβ, neurotoxicidad de Aβ y microgliosis en un animal o humano que sufre una enfermedad o condición amiloidogénica cerebral.

2. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la enfermedad o condición amiloidogénica cerebral se selecciona del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática y angiopatía amiloide cerebral.

3. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la (-) nilvadipina enantioméricamente enriquecida se administra entre 0, 05-20 mg por día.

4. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la (-) nilvadipina enantioméricamente enriquecida se administra entre 16 mg y la máxima dosis tolerada.

5. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el enriquecimiento enantiomérico es superior al 95%.

6. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la (-) nilvadipina enantioméricamente enriquecida se administra durante toda la vida del animal o humano.

7. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la (-) nilvadipina enantioméricamente enriquecida se administra en una forma de dosis de unidad que se selecciona del grupo consistente en cápsulas duras o blandas con armazón de gelatina, comprimidos, trociscos, bolsitas, pastillas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, polvos, soluciones y emulsiones.

8. (-) -Nilvadipina enantioméricamente enriquecida para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la (-) nilvadipina enantioméricamente enriquecida se administra mediante administración parenteral, oral o intraperitoneal.

9. Una composición farmacéutica que comprende nilvadipina ópticamente activa y un transportador farmacéuticamente aceptable, donde la composición farmacéutica tiene un exceso enantiomérico de (-) -nilvadipina en relación con (+) -nilvadipina de 90% o más y es una forma de dosis de unidad envuelta en cápsulas duras o blandas de gelatina o comprimida en comprimidos.