Método para preparar 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano.

Método para preparar 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa (iv):

(iv) reaccionar una mezcla que comprende 1-cloroacetamido-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, tiourea y agua.

Método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. Campo de la invención La presente invención se refiere a un método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (Neramexane)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención El 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano (Neramexane) y sus sales farmacéuticamente aceptables son agentes valiosos para la terapia continua de pacientes que sufren de enfermedades y estados tales como tinnitus y nystagmus.

Ya se conocen métodos para la preparación de estos agentes.

Según un método, se convierte isoforona comercialmente disponible a Neramexane en una secuencia de reacción que comprende cinco etapas de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (W. Danysz et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 835-843) :

tiourea,

En la primera etapa de la secuencia, se convierte isoforona 1 a 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2 mediante la adición conjugada catalizada con CuCl de yoduro de metilmagnesio.

En la segunda etapa, se convierte 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanona 2 a 1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexanol 3 mediante reacción de Grignard con yoduro de metilmagnesio.

En la tercera etapa, dicho ciclohexanol 3 se convierte a 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano 6 mediante cloroacetonitrilo en la reacción de Ritter.

En la posterior cuarta etapa, la escisión del grupo cloroacetamido en la amida 6 con tiourea en ácido acético y acidificación de la amina resultante con ácido clorhídrico en la quinta etapa final de la secuencia de reacción, se traduce en Neramexane (1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano) 7 en forma de su hidrocloruro.

La escisión del grupo cloroacetamido en la amida 6 ha sido investigada de manera extensiva por Jirgensons et al. (Synthesis 2000, No. 12, 1709-1712) . De este modo, el 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano ha sido recluido en una mezcla 5:1 de etanol y ácido acético. Después de un tiempo de reacción de 10 horas, la mezcla de reacción ha sido diluida con agua y el precipitado resultante ha sido aislado. El filtrado se hace alcalino y se extrae con hexano. Después de la adición de ácido clorhídrico, ha sido aislado 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano en forma de su hidrocloruro en un rendimiento de 89% en peso.

Objetos de la invención Un objeto de la invención consiste en mejorar una o más de las etapas de reacción individuales de la secuencia de reacción antes referenciada con el fin de proporcionar un método para la preparación de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que permite una realización ventajosa a escala industrial económica. Otro objeto consiste en reducir al mínimo la cantidad de productos químicos residuales y/o sin utilizar producidos durante la preparación de Neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un objeto más consiste en optimizar o mejorar el rendimiento y/o selectividad y/o calidad del producto con relación a Neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la presente solicitud apunta a mejorar la etapa (iv) anterior, es decir, la reacción de 1-cloroacetamido-1-3, 3-5, 5-pentametilciclohexano con tiourea. Dicho método mejorado puede ser considerado como un requisito previo para la preparación ventajosa de Neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una escala industrial económica.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que comprende la etapa (iv) :

(iv) reaccionar una mezcla que comprende 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, tiourea y agua. En una modalidad, la mezcla está sustancialmente libre de un disolvente orgánico. En una modalidad, la relación en peso de tiourea a agua es del orden de 1:0, 5 a 1:50. En otra modalidad, la relación en peso de tiourea a agua es del orden de 1:1 a 1:20. En otra modalidad, la relación en peso de tiourea a agua es del orden de 1:2 a 1:10. En una modalidad, la mezcla comprende además un ácido. En una modalidad, la mezcla comprende un ácido en una cantidad de 0, 1 a 20% en peso basado en la cantidad de

agua. En una modalidad, el ácido es ácido clorhídrico. En una modalidad, la mezcla se calienta a una temperatura del orden de 50º C a la temperatura de reflujo de la

mezcla.

En una modalidad, la mezcla se calienta a una temperatura del orden de 80º C a la temperatura de reflujo de la mezcla. En una modalidad, por 1 mol de 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, se emplean, a la temperatura de

reflujo, de 1, 0 a 2 moles de tiourea, de 1 a 3 moles de ácido y de 500 a 1.500% en peso de agua basado en la

cantidad de tiourea y 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano. En una modalidad, se añade álcali, una vez que la mezcla ha sido calentada, con el fin de establecer el pH en un valor de al menos 7, y se separa de la mezcla el 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.

En una modalidad, el método comprende además la etapa (v) :

(v) añadir un ácido al 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en la etapa (iv) .

En una modalidad, el ácido es ácido metanosulfónico.

De manera sorprendente se ha descubierto que el método de acuerdo con la invención acorta considerablemente el tiempo de reacción en comparación con el tiempo de reacción descrito en los métodos del estado de la técnica. Además, simplifica de manera considerable la elaboración de la amina a producir, puesto que no es necesario la adición de agua y la filtración de un precipitado tal como se referencia en la sección de antecedentes. El rendimiento en amina es elevado y casi cuantitativo. De este modo, el nuevo método puede ser efectuado convenientemente a una escala industrial económica.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a un método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano que comprende la etapa (iv) :

(iv) reaccionar una mezcla que comprende 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, tiourea y agua. En una modalidad, la mezcla empleada en la etapa (iv) comprende además un disolvente orgánico. En una modalidad, dicho disolvente orgánico es un disolvente miscible con agua en las condiciones de reacción

empleadas en la etapa (iv) , tal como un alcohol. En una modalidad, dicho disolvente orgánico es un alcohol seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol.

En una modalidad, la cantidad de dicho disolvente orgánico es de 0 a 200% en peso basado en la cantidad de agua. En otra modalidad, la cantidad de dicho disolvente orgánico es de 0 a 150% en peso o de 0 a 100% en peso o de 0 a 50% en peso o de 0 a 10% en peso o de 0 a 5% en peso, basado en la cantidad de agua.

La mezcla contiene dicho disolvente orgánico en una cantidad de 0 a 5% en peso basado en la cantidad de agua o de 0 a 3% en peso o de 0 a 1% en peso.

En una modalidad, la relación en peso de tiourea a agua es del orden de 1:0, 5 a 1:50 o de 1:1 a 1:20 o de 1:2 a 1:10.

Aunque la reacción de acuerdo con la etapa (iv) puede ser efectuada sin la adición de un ácido, la adición del mismo puede acelerar la conversión de 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano a 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano.

Por tanto, en una modalidad, la mezcla de la etapa (iv) comprende además un ácido.

Acidos que pueden ser empleados son, pero no de forma limitativa, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido benzoico. Por tanto, se pueden emplear ácidos tanto inorgánicos como orgánicos.

En una modalidad, la mezcla en la etapa (iv) no contiene ácido acético.

La cantidad de ácido empleado, si es que existe, puede ser de un intervalo relativamente amplio.

En una modalidad, la mezcla de la etapa (iv) comprende un ácido en una cantidad de 0, 1 a 20% en peso basado en la cantidad de agua.

En una modalidad, el ácido empleado es ácido clorhídrico.

Con el fin de acelerar aún más la conversión de 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, se calienta la mezcla empleada en la etapa (iv) .

El término “calentamiento” contempla que la mezcla empleada en la etapa (iv) se lleva a una temperatura por encima de la temperatura ambiente (25º C) .

En una modalidad, la mezcla tal como se emplea en la etapa (iv) se calienta a una temperatura del orden de 50º C a la temperatura de reflujo... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende la etapa (iv) :

(iv) reaccionar una mezcla que comprende 1-cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, tiourea y agua.

2. Método según la reivindicación 1, en donde la mezcla comprende un disolvente orgánico en una cantidad de 0 a 5% en peso basado en la cantidad de agua.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, en donde la relación en peso de tiourea a agua es del orden de 1:0, 5 a 1:50.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación en peso de tiourea a agua es del orden de 1:1 a 1:20.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación en peso de tiourea a agua es del orden de 1:2 a 1:10.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la mezcla comprende además un ácido.

7. Método según la reivindicación 6, en donde la mezcla comprende un ácido en una cantidad de 0, 1 a 20% en peso basado en la cantidad de agua.

8. Método según la reivindicación 6 o 7, en donde el ácido es ácido clorhídrico.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la mezcla se calienta a una temperatura que va desde 50º C a la temperatura de reflujo de la mezcla.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la mezcla se calienta a una temperatura que va desde 80º C a la temperatura de reflujo de la mezcla.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en la etapa (iv) por 1 mol de 1cloroacetamido-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano se emplean, a la temperatura de reflujo, de 1, 0 a 2 moles de tiourea, de 1 a 3 moles de ácido y de 500 a 1.500% en peso de agua basado en la cantidad de tiourea y 1-cloroacetamido1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la adición de álcali a la mezcla para establecer el pH en un valor de al menos 7, y separar de la mezcla el 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa (v) :

(v) añadir un ácido a 1-amino-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano obtenido en la etapa (iv) .

14. Método según la reivindicación 13, en donde el ácido es ácido metanosulfónico.