Método para el uso de una composición de aminopiridina de liberación sostenida.

Una composición de liberación sostenida de aminopiridina para su uso en un método para tratar esclerosismúltiple,

donde esa composición se administra dos veces al día en una dosis de 10 miligramos o menos deaminopiridina.

Método para el uso de una composición de aminopiridina de liberación sostenida

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a una composición de liberación sostenida de aminopiridina para uso en un método de tratamiento de esclerosis múltiple. También se describe una forma de dosificación de liberación sostenida oral de una composición farmacéutica de aminopiridina que se puede utilizar para tratar a personas afectadas con trastornos neurológicos en donde dicha composición farmacéutica maximiza el efecto terapéutico minimizando los efectos secundarios adversos.

La forma de dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención puede ser utilizada para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica degenerativa e inflamatoria que afecta al sistema nervioso central, concretamente a la envoltura de mielina. La condición de EM implica desmielinizacíón de las fibras nerviosas lo que ocasiona "el cortocircuito" de los impulsos nerviosos, y de esta manera identifica o bloquea la transmisión a lo largo de las fibras nerviosas, con síntomas de incapacidad asociados. Las alternativas de tratamiento para promover la transmisión a lo largo de los nervios afectados hasta el momento han sido limitadas.

Los bloqueadores de los canales de potasio son una ciase de compuestos que se ha encontrado que mejoran la conducción de los impulsos nerviosos. Como resultado, se han convertido en el foco de atención en el tratamiento sintomático de la lesión de la médula espinal, EM y la enfermedad de Alzheimer. Una subclase de bloqueadores de los canales de potasio, las aminopíridinas se ha mostrado prometedora en el tratamiento de enfermedades neuroiógicas. La 4-aminopiridina (4-AP) , una monoaminopiridina conocida como famprldina, se ha encontrado que reduce el flujo de potasio en la transmisión del impulso nervioso y, por tanto, muestra eficacia para restaurar la conducción en los nervios desmielinízados y bloqueados.

Los primeros estudios de monoaminopiridinas se realizaron utilizando una composición por vía Intravenosa, que comprendía 4-AP. Esto fue seguido por e! desarrollo de una composición de liberación Inmediata (IR) para administración ora! de 4-AP, conocida comúnmente como famprldina. La composición de IR consistía en polvo de 4 AP en una cápsula de gelatina y producía rápido el pico de la concentración del plasma poco después de la dosificación con un tiempo de concentración máxima de alrededor de 1 hora y una semivida en plasma de aproximadamente 3, 5 horas. La liberación rápida y corta semivida de la fampridina hace difícil mantener concentraciones en plasma eficaces sin producir picos altos después de cada dosificación que pueden causar efectos secundarios indeseables como convulsiones y temblores.

Grabaciones electrofisiológicas de médula espinal aislada han demostrado la Insuficiencia crónica de conducción del potencial de acción en los axones mlelinizados supervivientes, tras una lesión de contusión contundente (Biight, A.R., "Axonal phisiology of chronic spinal cord injur y in the cat: intracelular recording in v¡tro", Neuroscience. 10:1471-1488 (1983b) . Algo de este bloqueo de conducción pueden superarse, a nivel de fibras nerviosas singulares, mediante el uso de 4-aminopiridina (4-AP) (Biight, A.R., "Effect of 4-aminopyrldine on axonal conduction- block in chronic spinal cord injur y ", Brain Res Bul!. 22: 47-52 (1989) . La inyección intravenosa de este compuesto en animales con lesión medular experimental o natural produce mejoras significativas en la electrofisiología (Biight, A.R. and Gruner, J.A., "Augmentation by 4-aminopyridine of vestibuiospinal free fall responses in chronic spinal injured cats, ”J. Neurol. Sel. 82:145-159, (1987) y en la función de comportamiento (Biight, A.R., "The effeets of 4- aminopyridine on neurological déficits in chronic cases of traumatic spinal cord injur y in dogs: a phase I ciinical tria!”, J, Neurotrauma., 8:103-119 (1991) .

Un estudio inicial en pacientes con lesiones de la médula espinal fue organizado por el Dr, Keith Hayes e indicó un potencial para un beneficio terapéutico, en su mayoría a nivel electrofisiológico, combinado con la falta de efectos secundarios graves (Hayes et al, , "Effeets of intravenous 4-aminopyridine on neurological function in chronic spinal cord injured patientes: preliminar y observations, " Proc. IBRO World Conf. Neurosci., p. 345 1991) .

Un estudio reciente de fampridina en pacientes con lesión de médula espinal incompleta crónica aportó información en Farmacología Clínica 2003: Keith C. Hayes; Patric J. Potter; Rober R. Hansebout; Joanne M. Mubaresti; Jane T. C. Hsieh; Sera Nicosia; Mitchell A. Katz; Andrew R. Blight; Ron Cohen 26 (4) :185-192. Goodman et al., 2003, Neurology 60; el suplemento A167 describe una dosis doble ciego controlada por placebo para estudiar la fampridina-SR en pacientes de EM.

RESUMEN DE LA INVENCION

La invención queda definida por las reivindicaciones aportadas. La presente describe una composición farmacéutica que contiene uno o más bloqueadores de los canales de potasio que pueden utilizarse en el tratamiento efectivo de la esclerosis múltiple. Las realizaciones de la presente invención van dirigidas a composiciones que incluyen una matriz y una aminopirina, por ejemplo, 4-aminopiridina , 3, 4- diaminopiridina y similares, especialmente 4-aminopiridina. La composición ofrece una liberación controlada de aminopiridina desde la matriz para mantener la eficacia y el nivel de plasma seguro de una aminopiridina. La aminopiridina dispersada en la matriz puede aportar, si se administra a un paciente, un perfil de liberación deseado. La composición puede utilizarse para suministrar a pacientes que necesiten ese tratamiento un nivel de plasma sanguíneo de la aminopiridina efectivo a nivel terapéutico durante un período de al menos 6 horas y, preferiblemente de hasta 12 horas en el paciente en una administración dos veces al día a la vez que se evitan picos y depresiones en el nivel de la aminopiridina. La composición puede incluir la liberación sostenida de la aminopiridina de la matriz para mantener la concentración de la aminopiridina en plasma eficaz y segura. La aminopiridina dispersada en la matriz es capaz de proporcionar, después de la administración a un paciente, un perfil de liberación deseado. La composición se puede utilizar para establecer en los pacientes que necesitan ese tratamiento, una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina en el plasma sanguíneo durante un período de al menos unas 6 horas y preferiblemente hasta por lo menos unas 12 horas en el paciente con una administración de dos veces al día, mientras que evita los picos y valles excesivos en la concentración de la aminopiridina. La composición puede incluir una mono o diaminopiridina, preferiblemente 4-AP o 3, 4-DAP o una combinación de las mismas, homogéneamente dispersas en una matriz de polímero controladora de la velocidad, que incluye preferentemente un polímero hidrófilo como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . La composición de ¡a invención presente también puede incluir uno o más ingredientes activos adicionales y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden usarse para tratar varias enfermedades neurológicas, por ejemplo, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y ALS.

En una realización, la invención presente es una composición farmacéutica estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una aminopiridina dispersa en una matriz que proporciona un perfil de liberación de la aminopiridina en el paciente que tiene una relación Cm3x a Cr deseada. La composición se usa para establecer y/o mantener en un paciente una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina. Preferiblemente la aminopiridina en la composición se libera con el tiempo de manera que pueda conseguirse una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina en el paciente con dos veces al día de la dosis de la composición. En una realización más preferida, se evitan los picos indeseables o cambio bruscos en ¡a liberación de la aminopiridina.

Otra realización de la invención presente es una formulación de dosificación oral, estable, de liberación sostenida de una composición que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una 4-aminopiridina dispersada en una matriz que proporciona un perfil de liberación de 4-aminopiridina en el plasma de la sangre del paciente que se extiende durante un período de al menos 6 horas, preferentemente al menos 8 horas, y más preferiblemente de al menos unas 12 horas. En... [Seguir leyendo]

1. Una composición de liberación sostenida de aminopiridina para su uso en un método para tratar esclerosis múltiple, donde esa composición se administra dos veces al día en una dosis de 10 miligramos o menos de aminopiridina.

2. La composición de la reivindicación 1, donde esa composición se administra dos veces al día en una dosis de 5 a 10 miligramos de aminopiridina.

3. La composición de la reivindicación 2, donde esa composición se administra dos veces al día en una dosis de 10 miligramos de aminopiridina.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, donde el método de tratar la esclerosis múltiple se selecciona a partir de un aumento de la velocidad de paseo, una mejora en la fuerza muscular y en el tono muscular de las extremidades inferiores, en un paciente con esclerosis múltiple.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, donde el método de tratar la esclerosis múltiple es aumentar la velocidad de paseo en un paciente con esclerosis múltiple

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, donde el método de tratar la esclerosis múltiple mejora la capacidad de andar en un paciente con esclerosis múltiple.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, que aporta un estado de equilibrio de 15ng/ml a 35ng/ml.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, donde esa aminopiridina es 4aminopiridina.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, donde esa composición es administrarse cada 12 horas.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, donde esa composición aporta una Tmax media desde 1 a 6 horas aproximadamente, o de 2 a 5, 2 horas aproximadamente, después de la administración.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, donde el tipo de esclerosis múltiple es progresiva primaria.

12. El uso de aminopiridina en la fabricación de una composición de liberación sostenida para tratar la esclerosis múltiple, donde esa composición se administra dos veces al día en una dosis de 10 miligramos o menos de aminopiridina.

13. El uso, según la reivindicación 12, donde esa composición se administra dos veces al día en una dosis de 5 a 10 miligramos de aminopiridina.

14. El uso, según la reivindicación 13, donde esa composición se administra dos veces al día en una dosis de 10 miligramos de aminopiridina.

15. El uso, según cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14, donde el tratamiento se selecciona de entre aumentar la velocidad de paseo, mejorar la fuerza muscular o el tono muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple.

16. El uso, según cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 15, donde el tratamiento mejora la velocidad de paseo en un paciente con esclerosis múltiple.

17. El uso, según cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14, donde el tratamiento mejora la capacidad de caminar en un paciente con esclerosis múltiple.

18. El uso, según cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14, que aporta un estado de equilibrio de 15 ng/ml a 35 ng/ml.

19. El uso, según cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 18, donde esa aminopiridina es 4aminopiridina.

20. El uso, según cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 19, donde esa composición se administra cada 12 horas.