Método para detectar cáncer ginecológico.

Un método in vitro para detectar cáncer de ovario caracterizado porque se detectan β

1,3-galactosiltransferasa-5y/o β1,3-galactosiltransferasa-4.

Método para detectar cáncer ginecológico

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para detectar cáncer de ovario o cáncer endometrial, caracterizado porque se analizan !1, 3-galactosiltransferasa-5 y/o !1, 3-galactosiltransferasa-4, y GlcNAc 6-O-sulfotransferasa. El término "analizando" o "análisis" tal y como se usa en la presente memoria incluye una medida cuantitativa o semicuantitativa de una cantidad de un compuesto que se va a analizar y una detección usada para determinar la presencia o ausencia de un compuesto que se va a analizar.

Técnica anterior

Un cáncer ginecológico incluye, por ejemplo, cáncer endocervical, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer vulvar, cáncer vaginal, sarcoma uterino y cáncer coriónico (enfermedad trofoblástica) . En estos numerosos cánceres, es difícil descubrir el cáncer por síntomas de éste en un estadio temprano. Sin embargo, la proporción de supervivencia de cinco años se incrementa significativamente llevando a cabo una terapia quirúrgica tal como operación en un estadio temprano. Así, se desea desarrollar un marcador tumoral capaz de descubrir el cáncer ginecológico en un estadio temprano.

El cáncer de ovario se desarrolla en un ovario en el abdomen. Así, incluso si el cáncer se ha desarrollado en los pacientes, los pacientes con cáncer difícilmente tienen síntomas subjetivos en un estadio temprano. Por lo tanto, en muchos casos, los pacientes con cáncer de ovario se descubren en estadios avanzados tales como estadio III o estadio IV después de la formación de metástasis. En dichos pacientes, incluso si se lleva a cabo un tratamiento, la proporción de supervivencia de cinco años resulta baja. Para el tratamiento de los pacientes con cáncer de ovario, se llevan a cabo terapia quirúrgica para eliminar operativamente un ovario y un epiplón, terapia con irradiación y quimioterapia usando fármacos anticancerosos.

En un estadio menos avanzado tal como estadio I o estadio II en los pacientes con cáncer de ovario, puede ser posible curar completamente el cáncer de ovario eliminando operativamente un ovario y los tejidos circundantes. Por el contrario, en un estadio avanzado tal como estadio III o estadio IV, se desarrollan metástasis del cáncer de ovario en el ganglio linfático o el hígado. Como el tejido canceroso no puede eliminarse completamente de los pacientes, se lleva a cabo por lo tanto terapia de irradiación o quimioterapia simultáneamente con la terapia quirúrgica. Sin embargo, es difícil prevenir completamente el cáncer metastásico por terapia de irradiación y quimioterapia y, así, la proporción de supervivencia de cinco años de dichos pacientes es extremadamente baja en comparación con aquellos pacientes que se descubren en el estadio I o II. Por lo tanto, se desea el descubrimiento de los pacientes con cáncer de ovario en un estadio temprano.

Como se ha mencionado anteriormente, los pacientes con cáncer de ovario difícilmente tienen síntomas subjetivos en un estadio temprano y, por lo tanto, muchos de los pacientes se descubren mediante técnicas de diagnóstico por imagen usando sonidos ultrasónicos en un estadio avanzado.

Como un marcador de diagnóstico para detectar el cáncer de ovario se usa lo más ampliamente una medida de glicoproteína, es decir, CA125. La proporción positiva alta de CA125 en el adenocarcinoma seroso es muy conocida entre los cuatro tipos histológicos de cáncer de ovario, es decir, adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma endometrioide y adenocarcinoma de células claras. Además, CA125 es un marcador específico para el cáncer de ovario. Muchos de los pacientes en un estadio avanzado tienen CA125 positivo. Sin embargo, la proporción positiva de CA125 en los pacientes con cáncer de ovario en un estadio temprano es baja. Aunque se ha hecho un intento para el diagnóstico temprano mediante el ensayo de CA125 en un examen médico en Europa y los Estados Unidos, la eficacia de éste no pudo ser demostrada.

El cáncer endometrial se desarrolla en un endometrio en el útero y no puede detectarse por el citodiagnóstico que se lleva a cabo en un examen ginecológico convencional. Los pacientes con cáncer endometrial se tratan con terapia quirúrgica eliminando operativamente el tejido canceroso, terapia de irradiación, quimioterapia usando fármacos anticancerosos y terapia hormonal.

Los estadios del cáncer endometrial pueden clasificarse en estadio I a estadio IV según la diseminación del cáncer. La terapia quirúrgica se aplica en los estadios I a III y después la proporción de supervivencia de cinco años se ha incrementado llevando a cabo la terapia quirúrgica en un estadio temprano. Por lo tanto, se desea el descubrimiento de los pacientes con cáncer endometrial en un estadio temprano.

Como un marcador de diagnóstico del cáncer endometrial, se usa CA125 o CA602 que es una glicoproteína, o CA19-9 que se usa como marcador de diagnóstico del cáncer de páncreas. Sin embargo, las proporciones de detección de los pacientes con cáncer endometrial por los marcadores de diagnóstico son extremadamente bajas y, así, estos marcadores de diagnóstico no tienen un beneficio respecto al diagnóstico.

En varias células cancerosas y tejidos cancerosos, se indica el incremento o disminución de muchas proteínas. Por ejemplo, se indicó que !1, 3-galactosiltransferasa-5 (referida de aquí en adelante en la presente memoria como !3Gal-T5) , que es una glicosiltransferasa implicada en la síntesis de (Gal!1-3GlcNAc) de tipo I se expresa en células de cáncer de colon y células de cáncer de páncreas y tejidos de cáncer de colon (referencia de patente 1 y referencia no de patente 1) . Además, se ha indicado que GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2 (referida de aquí en adelante en la presente memoria como GlcNAc6ST-2) , que es una sulfotransferasa implicada en la síntesis del ligando L-selectina, se expresa ectópicamente en tejidos de cáncer de colon mucinoso (referencia no de patente 2) y tejidos de adenocarcinoma mucinoso y adenocarcinoma de células claras (referencia no de patente 3) .

Sin embargo, estas indicaciones describen meramente que las glicosil/sulfotransferasas se expresan en células cancerosas o tejidos cancerosos pero no describen la utilidad de las glicosil/sulfotransferasas como un marcador tumoral en la sangre. Las glicosiltransferasas no se secretan generalmente al exterior de las células y, así, se pensó que estas glicosiltransferasas no eran útiles como el marcador tumoral en la sangre. Además, no existe ninguna publicación que muestre una correlación entre !3Gal-T5 y cáncer de ovario, !3Gal-T5 y cáncer endometrial o GlcNAc6ST-2 y cáncer endometrial. Además, respecto a !1, 3-galactosiltransferasa-4 (referida de aquí en adelante en la presente memoria como !3Gal-T4) que es de la familia !1, 3-glicosiltransferasa, no se ha publicado ninguna correlación entre !3Gal-T4 y cáncer de ovario o cáncer endometrial.

Lista de citas [referencia de patente 1] Publicación Internacional WO00/50608

[referencia no de patente 1] Seko A., et. al. Cancer Research, 1996, (los Estados Unidos) , vol. 56, p. 3468-3473

[referencia no de patente 2] Seko A., et al. Glycobiology, 2002, (los Estados Unidos) vol. 12, p. 379-388

[referencia no de patente 3] Kanoh A., et al. Glycoconjugate Journal, 2006, (Holanda) vol. 23, p. 453-460

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos para una posibilidad de varias proteínas intracelulares como un marcador tumoral, para descubrir un marcador para la detección capaz de detectar pacientes con cáncer de ovario y pacientes con cáncer endometrial. Como resultado, los presentes inventores descubrieron, sorprendentemente, que se detectaron !3Gal-T4 y/o !3Gal-T5, o GlcNAc6ST-2 en la sangre de los pacientes con cáncer de ovario en proporciones altas. Particularmente, la proporción positiva de !3Gal-T4 y/o !3Gal-T5 era alta en todos los tipos histológicos de cáncer de ovario, es decir, adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma endometrioide y adenocarcinoma de células claras. Además, un rango de células cancerosas que secretan !3Gal-T4 y/o !3Gal-T5 no se superpone completamente con el de las células cancerosas que secretan GlcNAc6ST-2. Por lo tanto, los presentes inventores descubrieron que una proporción para la detección de cáncer de ovario se vuelve significativamente mayor por una combinación de un ensayo de !3Gal-T4 y/o !3Gal-T5 y un ensayo de GlcNAc6ST-2.

Además, los presentes inventores descubrieron que se detectaron !3Gal-T4 y/o !3Gal-T5, o GlcNAc6ST-2 en la sangre de los pacientes con cáncer endometrial... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para detectar cáncer de ovario caracterizado porque se detectan !1, 3-galactosiltransferasa-5 y/o !1, 3-galactosiltransferasa-4.

2. Un método in vitro para detectar cáncer endometrial caracterizado porque se detectan !1, 3-galactosiltransferasa-5 y/o !1, 3-galactosiltransferasa-4 en sangre, suero o plasma.

3. Un método in vitro para detectar cáncer de ovario caracterizado porque se detecta GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2 en sangre, suero o plasma.

4. Un método in vitro para detectar cáncer endometrial caracterizado porque se detecta GlcNAc 6-Osulfotransferasa-2.

5. Un método in vitro para detectar cáncer de ovario caracterizado porque se detectan !1, 3-galactosiltransferasa-5 y/o !1, 3-galactosiltransferasa-4 y GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2.

6. Un método in vitro para detectar cáncer endometrial caracterizado porque se detectan !1, 3-galactosiltransferasa-5 y/o !1, 3-galactosiltransferasa-4 y GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2.

7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 y 6, caracterizado porque se usa un anticuerpo que se une específicamente a !1, 3-galactosiltransferasa-5 y !1, 3-galactosiltransferasa-4.

8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque se usa un anticuerpo que se une específicamente a GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2.

9. Uso de un kit para detectar cáncer de ovario in vitro, en el que el kit contiene un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a !1, 3-galactosiltransferasa-5 y !1, 3-galactosiltransferasa-4.

10. Uso de un kit para detectar cáncer endometrial in vitro por la detección de !1, 3-galactosiltransferasa-5 y/o !1, 3galactosiltransferasa-4 en sangre, suero o plasma, en el que el kit contiene un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a !1, 3-galactosiltransferasa-5 y !1, 3-galactosiltransferasa-4.

11. Uso de un kit para detectar cáncer de ovario in vitro por la detección de GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2 en sangre, suero o plasma, en el que el kit contiene un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2.

12. Uso de un kit para detectar cáncer endometrial in vitro, en el que el kit contiene un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2.

13. Un kit para detectar cáncer de ovario caracterizado porque contiene un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a !1, 3-galactosiltransferasa-5 y !1, 3-galactosiltransferasa-4 y un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2.

14. Un kit para detectar cáncer endometrial caracterizado porque contiene un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a !1, 3-galactosiltransferasa-5 y !1, 3-galactosiltransferasa-4 y un anticuerpo o un fragmento de éste que tiene capacidad de unión específica a GlcNAc 6-O-sulfotransferasa-2.