Método de manufactura de apósitos hemostáticos fibrosos.

Un método para producir una venda hemostática usando un objeto rotatorio que comprende:

(a) introducir un precursor de fibras biocompatibles líquido que contiene una o más especies que favorecen la coagulación biológicas o no biológicas activas en el centro del objeto rotatorio de modo que el líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda formar un primer conjunto de fibras;

(b) depositar fibras del primer conjunto de fibras sobre un colector situado a una distancia tal del objeto rotatorio que se cree una capa de fibras y donde se mantiene una diferencia de potencial eléctrico entre el objeto rotatorio y el colector;

(c) introducir un precursor de fibras biocompatibles líquido que contiene una o más especies que favorecen la coagulación biológicas o no biológicas activas diferentes de aquellas del paso (a) en el centro del objeto rotatorio de modo que el líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda formar un segundo conjunto de fibras; y

(d) depositar fibras del segundo conjunto de fibras sobre el colector.

Método de manufactura de apósitos hemostáticos fibrosos

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a un método de manufactura de composiciones hemostáticas útiles para reducir y detener la hemorragia de heridas de guerra, de procedimientos quirúrgicos y de traumatismos.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Esta invención complementa otra invención titulada “Métodos para fabricar una venda hemostática multicomponente”, descrita en la solicitud de patente PCT/IB2006/053526 presentada el 27 de septiembre de 2006.

Esa invención describe un método para producir una venda hemostática bioabsorbible, flexible y fibrosa en el que uno de los pasos del proceso supone la formación de fibras a partir de la mezcla homogénea, que es esencialmente el paso en el que se crea la base fibrosa del apósito, también denominado soporte o esqueleto de la venda. La presente invención describe un nuevo método de formación de fibras compatible con esta invención anterior. Además, la presente invención puede usarse independientemente para manufacturar un apósito hemostático multicomponente. Del mismo modo, la presente invención hace posible la manufactura de un apósito con una elevada área superficial por unidad de peso de los principios activos expuestos para provocar una rápida coagulación sanguínea en una herida.

Las composiciones hemostáticas de la presente invención también se denominan generalmente apósitos o vendas para heridas. Durante las tres décadas que precedieron a esta invención, la comprensión de los riesgos de propagación de la hepatitis y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) derivados del uso de sangre y derivados sanguíneos no purificados impidió el desarrollo seguro de apósitos hemostáticos basados en fibrinógeno humano. Sin embargo, las mejoras posteriores en las tecnologías del fibrinógeno recombinante y de factores sanguíneos recombinantes, así como en las técnicas de purificación plasmática, reabrieron las oportunidades para el desarrollo de apósitos hemostáticos.

Las fibras para apósitos se preparan normalmente por métodos tales como fusión-soplado, extrusión, otras técnicas de trefilado de fibras e hilado electrostático, o simplemente electrohilado. En este último método, se disuelve un polímero en un disolvente o se funde y se coloca en una pipeta de vidrio como un precursor líquido, es decir, una composición líquida que forma una fibra utilizada para producir las fibras. Se usa un orificio estrecho o una boquilla en un extremo del tubo para alargar o extraer un caudal líquido que forme una fibra. Se aplica un potencial de alta tensión de hasta 50 kilovoltios entre la solución polimérica y un colector cercano a la boquilla. Este proceso puede producir nanofibras con diámetros de tan solo 50 nanómetros, aunque la red recogida normalmente contiene fibras con diámetros que varían de 30 nanómetros a más de un micrón. La velocidad de producción de este proceso es lenta y normalmente se mide en cantidades que son menores de un gramo por hora por boquilla, y la resistencia de la fibra normalmente es baja, por lo cual se crea una fibra frágil.

Los métodos para electrohilar fibras para vendas que contienen proteínas de coagulación también son muy conocidos. Por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos N.º 20060013863 A1 de S.W. Shalaby et al., describe métodos de este tipo y la formación de vendas fibrosas, multicomponente, elastoméricas, elásticas y hemostáticas. Esta técnica anterior, sin embargo, no muestra un recubrimiento de las fibras a escala micrométrica o submicrométrica. Más bien, Shalaby muestra la manera de conseguir fibras bicomponente a través del control del peso molecular del polímero; el tipo de disolvente de hilado y, por tanto, la interacción entre el disolvente y el polímero; la concentración de los polímeros individuales; y los parámetros del electrohilado. Estas técnicas de fabricación de fibras son diferentes de la presente invención, y las fibras correspondientes al núcleo y la cubierta producidas no presentan dispersión del principio activo a nivel molecular o un nivel cercano a este, de modo que no se diferencian las regiones correspondientes al núcleo y la cubierta en las fibras producidas de acuerdo con la presente invención.

A pesar de esta técnica anterior, el electrohilado de soluciones proteicas acuosas es normalmente problemático porque la solución química compromete la estabilidad química o la validez de las proteínas. Un enfoque para superar este inconveniente es hilar el apósito justo sobre la herida cuando se necesita. La solicitud PCT WO/1998/003267 de R.A. Coffee es un ejemplo. Electrohilar un apósito directamente sobre una herida tenía el atractivo inicial de producir las fibras directamente a partir de proteínas de coagulación sanguínea, evitando un soporte fibroso y minimizando los problemas de validez o estabilidad proteica de los apósito prefabricados. Sin embargo, los problemas prácticos al utilizar este enfoque en situaciones que suponen sangrado arterial son que requiere tiempo y un nivel de habilidad del que no suele disponerse en entornos tales como el campo de batalla. Para la aplicación directa por electrohilado de soluciones proteicas acuosas a las heridas, se hicieron evidentes dos problemas adicionales: este enfoque de electrohilado usa mucha más proteína que un simple recubrimiento de fibras poliméricas biocompatibles, tales como aquellas hechas a partir de ácido poliláctico; y, únicamente con que permanezca una traza de hidrocarburo fluorado en las fibras, el electrohilado de proteínas en hidrocarburos fluorados es citotóxico. La presente invención no produce una venda o un apósito en el momento en que se necesita en la situación de emergencia. Más bien, es adecuado únicamente para producir la venda en una instalación de manufacturación, embalarla y enviarla para un uso posterior.

El método de la presente invención usa un disco rotatorio y no usa una boquilla para crear las fibras de un apósito. Estas fibras pueden formar el apósito entero o pueden usarse como el esqueleto o el soporte fibroso en otros pasos del procesamiento del apósito. Las vendas producidas de acuerdo con la invención se caracterizan por la proximidad de los diferentes componentes que favorecen la coagulación que de lo contrario reaccionarían prematuramente tras el contacto molecular. Las fibras creadas por el método son flexibles y mucho más resistentes que las que se obtendrían de otro modo para vendas eficaces. Otra característica importante de la presente invención es una velocidad de manufactura de las fibras sustancialmente mayor que en los métodos convencionales de electropulverizado y electrohilado con flujo a través de un orificio.

La presente invención ofrece la capacidad de incorporar, a escalas molecular, micrométrica y submicrométrica, especies que favorecen la coagulación, tanto naturales como sintéticas, en la composición líquida que forma la fibra utilizada para producir las fibras, y esto es una mejora deseable. Además, el fibrinógeno y/u otras especies de coagulación sanguínea se incorporan en un recubrimiento de las fibras de la venda a escala micrométrica o submicrométrica. Los recubrimientos de fibras a esta escala normalmente suponen un espesor de recubrimiento de alrededor de cinco a una centésima de micrómetro.

En la presente invención, el líquido que forma la fibra se introduce en o cerca del centro de un disco rotatorio de modo que las fibras salen despedidas del borde del disco, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla. El uso de un dispositivo rotatorio asegura unas velocidades de producción del apósito adecuadas. Tal vez igual de importante es el hecho de que el dispositivo rotatorio equipado con múltiples líneas de alimentación permite una rápida personalización de las fibras en un soporte usando un aparato, simplemente mediante la desconexión de una línea de alimentación y la conexión de otra. Esto es importante porque permite un cambio rápido en la composición de la fibra para un único apósito, por ejemplo, en un modo secuencial, para incluir especies que favorecen la coagulación en un primer conjunto de fibras que de lo contrario reaccionarían químicamente o entrarían en conflicto con las especies que favorecen la coagulación de un segundo conjunto de fibras si se usaran conjuntamente.

Un componente significativo de la técnica anterior que incluye fibrinógeno u otras especies de coagulación sanguínea en una venda son los recubrimientos no fibrosos, pero que están normalmente en múltiples capas sobre todo el apósito, lo que es generalmente evidente a simple vista. Un recubrimiento a escala micrométrica o submicrométrica de las... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir una venda hemostática usando un objeto rotatorio que comprende:

(a) introducir un precursor de fibras biocompatibles líquido que contiene una o más especies que favorecen la coagulación biológicas o no biológicas activas en el centro del objeto rotatorio de modo que el líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda formar un primer conjunto de fibras;

(b) depositar fibras del primer conjunto de fibras sobre un colector situado a una distancia tal del objeto rotatorio que se cree una capa de fibras y donde se mantiene una diferencia de potencial eléctrico entre el objeto rotatorio y el colector;

(c) introducir un precursor de fibras biocompatibles líquido que contiene una o más especies que favorecen la coagulación biológicas o no biológicas activas diferentes de aquellas del paso (a) en el centro del objeto rotatorio de modo que el líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda formar un segundo conjunto de fibras; y

(d) depositar fibras del segundo conjunto de fibras sobre el colector.

2. El método de la reivindicación 1 donde el paso de depositar fibras del segundo conjunto de fibras sobre el colector se lleva a cabo de modo que las fibras del segundo conjunto de fibras se depositen sobre las fibras del primer conjunto de fibras en el colector.

3. El método de la reivindicación 1 donde el paso de depositar fibras del segundo conjunto de fibras sobre el colector se lleva a cabo de modo que esas fibras se depositen sobre el colector en una posición diferente de la de las fibras del primer conjunto de fibras y que además comprende el paso de combinar las fibras del primer conjunto de fibras en el colector con las fibras del segundo conjunto de fibras en el colector.

4. El método de la reivindicación 1 que además comprende el paso de secar las fibras del primer conjunto de fibras depositadas en el colector antes de depositar las fibras del segundo conjunto de fibras.

5. Un método para producir una venda hemostática usando un objeto rotatorio que comprende:

(a) introducir un precursor de fibras biocompatibles líquido en el centro del objeto rotatorio de modo que el líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda formar fibras;

(b) depositar fibras formadas de esta manera sobre un colector situado a una distancia tal del objeto rotatorio que se cree una capa de fibras y donde se mantiene una diferencia de potencial eléctrico entre el objeto rotatorio y el colector; y

(c) recubrir las fibras con una o más especies que favorecen la coagulación.

6. El método de la reivindicación 5 donde el paso de recubrir las fibras con una o más especies que favorecen la coagulación se lleva a cabo mediante un método seleccionado de un grupo que consiste en:

(a) introducir dicha especie o especies que favorecen la coagulación en el centro del objeto rotatorio de modo que dicho líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda recubrir las fibras;

(b) pulverizar las fibras usando electropulverizado en seco o húmedo;

(c) sumergir las fibras en una solución que contiene dicha especie o especies que favorecen la coagulación, lo que provoca la impregnación húmeda de las fibras; e

(d) introducir dicha especie o especies que favorecen la coagulación en el centro del objeto rotatorio mientras dicho objeto rotatorio se somete a vibración de elevada frecuencia.

7. El método de la reivindicación 5 donde el precursor de fibras biocompatibles líquido se selecciona de un grupo que consiste en ácido poliláctico, ácido poliláctico-glicólico, quitosano, quitina, policaprolactona, óxido de polietileno, polietilenglicol, polisacáridos modificados y no modificados, poliaminoácidos sintéticos modificados y no modificados, proteínas, ácido poli (beta-hidroxibutírico) , ácido poli (beta-hidroxivalérico) , polidioxanona, polifosfaceno, tereftalato de polietileno, ácido politartónico, ácido polimálico, copolímeros en bloque y al azar que resultan de los polímeros del grupo y agentes terapéuticos que no afectan de manera adversa la función hemostática de la venda y mezclas de estos.

8. El método de la reivindicación 5 donde el precursor de fibras biocompatibles líquido contiene una o más especies que favorecen la coagulación biológicas o no biológicas activas.

9. El método de la reivindicación 5 donde el precursor de fibras biocompatibles líquido contiene fibrinógeno y además comprende los pasos de:

(a) introducir, después de recubrir las fibras con una o más especies que favorecen la coagulación, un precursor de fibras biocompatibles líquido que no contiene fibrinógeno en el centro del objeto rotatorio de modo que el precursor de fibras biocompatibles líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda formar un segundo conjunto de fibras;

(b) depositar fibras del segundo conjunto de fibras sobre el colector; y

(c) introducir una solución de trombina en el centro del objeto rotatorio de modo que dicha solución pueda salir despedida del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda recubrir las fibras del segundo conjunto de fibras en el colector.

10. El método de la reivindicación 5 donde el objeto rotatorio se selecciona de un grupo que consiste en un disco, un disco que tiene una curva hacia arriba, un disco que tiene una curva hacia abajo y una pluralidad de discos espaciados a lo largo de un eje rotacional del objeto rotatorio.

11. El método de la reivindicación 5 que además comprende el paso de secar las fibras depositadas en el colector.

12. El método de la reivindicación 5 que además comprende el paso de secar las fibras recubiertas con dicha especie o especies que favorecen la coagulación líquidas.

13. El método de la reivindicación 5 donde el colector está hecho de malla de alambre.

14. El método de la reivindicación 5 donde el colector está en continuo movimiento.

15. El método de la reivindicación 5 donde la especie líquida que favorece la coagulación es una solución de uno o más materiales biológicos y no biológicos seleccionados de un grupo que consiste en fibrinógeno, trombina, protrombina, pretrombina, factor von Willebrand, factor XIII, factor XIIIa, fibronectina, fibrina, aprotinina, antiplasmina, alfa-2-macroglobulina, plasminógeno, alfa-1-antitripsina e inhibidores del activador de la plasmina, sales cálcicas, galato de propilo y otros derivados del ácido gálico, ácido épsilon-aminocaproico, ácido tranexámico, ácido paminometilbenzoico, y derivados de estos.

16. Un método para producir una venda hemostática usando un objeto rotatorio que comprende:

(a) introducir un precursor de fibras biocompatibles líquido que tenga propiedades ferrofluídicas en el centro del objeto rotatorio de modo que el líquido pueda salir despedido del objeto rotatorio, como consecuencia del giro, sin usar una boquilla y pueda formar fibras;

(b) depositar fibras formadas de esta manera sobre un colector situado a una distancia tal del objeto rotatorio que se cree una capa de fibras y donde se mantiene un campo magnético entre el objeto rotatorio y el colector; y,

(c) recubrir las fibras con una o más especies que favorecen la coagulación.